术中BDNF的变化与术后谵妄的相关性—文献阅读

2020
07/14

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米勒之声
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谵妄是术后常见的,虽然其病因不好界定。脑源性神经营养因子(BDNF)是神经传递和神经可塑性中重要的神经营养因子。

背景

谵妄是术后常见的,虽然其病因不好界定。脑源性神经营养因子(BDNF)是神经传递和神经可塑性中重要的神经营养因子。BDNF水平降低与认知功能减退相关,但围手术期BDNF作用的研究很少。我们假设在BDNF水平术中减少与术后谵妄有关。

方法

接受脊柱手术的患者参加了前瞻性队列研究。收集血浆BDNF的基线值并在术中至少每小时收集血浆BDNF值。谵妄评估采用严谨的方法,包括混乱评估法(CAM)和重症监护病房的CAM。使用回归模型检查BDNF和谵妄的变化的相关性。

结果

77例(42%)患者中有32例发生术后谵妄。基线中位数BDNF水平为7.6 ng / ml [四分位数(IQR)3.0-11.2],术中一般下降[中位数下降61%(IQR 31-80)]。谵妄状态的病人BDNF水平基线没有差异。然而,发生谵妄的患者中BDNF的百分比下降更大[中位数74%(IQR 51-82)]与没有发生谵妄的患者[中位数50%(IQR 14-79); P¼0.03。BDNF每下降1%是相关联的谵妄发生率在未调整时比值比[OR] 1.02 [95%置信区间(CI)1.00-1.04];多变量调整[OR 1.02(95%CI 1.00-1.03); P = 0.03)和倾向评分调整模型[OR 1.02(95%CI 1.00-1.04); P¼0.03。

结论

我们观察到血浆BDNF术下降和谵妄之间的关联。这些初步的结果需要证实,但提示血浆BDNF水平可能是术后谵妄的生物标志物。

关键词

标记; 生物;BDNF; 混合起源的谵妄

谵妄在手术后很常见,但其机制不清楚,预测性生物标志物不可用。

在这项探索性研究中,对进行了脊柱手术的病人测定血浆脑源性水平神经营养因子(BDNF)和谵妄评估。

术中BDNF下降术后谵妄发生之间的关联,提示BDNF可能作为谵妄的生物标志物。 

谵妄的特征是在认知和注意力方面的急性和波动性的错乱,15-53%的老年人术后可发生。谵妄发生功能减退,认知功能障碍,死亡率增加。谵妄的病理生理机制在很大程度上是未知的,炎症,神经递质失衡和代谢改变可能是其机制。

老年人最容易发谵妄,值得关注得是这类人群中手术频率的增加。尤其是,脊柱手术在65-79岁的老年人中越来越常见,在美国排名前五的最频繁的手术。我们以前报告过老年人脊柱手术后谵妄发病率在40%。重要的是,一些证据表明这种情况是潜在的可预防。鉴于谵妄的流行和重要性对于患者的结局,确定高危患者和认识谵妄的机制至关重要。

脑源性神经营养因子(BDNF)是神经营养因子蛋白家族的一个13.5kDa的成员,其影响神经可塑性和神经传递,学习,记忆和认知能力。BDNF在中枢神经系统中十分丰富。它穿过血脑屏障,血液BDNF水平已被证明与脑脊液和脑内BDNF的水平相关。

对社区居住人群的研究和创伤性脑损伤(TBI)的研究显示BDNF水平下降与认知结果差有关。但是,很少有研究BDNF在围手术期的特点或调查BDNF水平是否鉴定术后谵妄的风险。这项探索性研究的目的是对于接受脊柱手术的老年人进行第二次分析围手术期BDNF水平的变化特征和测试假设术中BDNF水平从基线降低与术后谵妄相关。

方法

研究概述

这项前瞻性观察研究是在一个单一的由约翰霍普金斯医学中心批准机构审查委员会,并在ClinicalTrials.gov注册为NCT01574950。患者提供书面知情同意书。受试者于2012年2月至2014年7月间入组。这项研究的主要目的是确定联系大脑自动调节功能受损和术后心功能不全。这个队列的数据已经在之前用于表征谵妄发生率和脊柱手术之后谵妄的影响。纳入标准为年龄≥70岁,行超过两个节段的腰椎手术,颈椎后路手术或颈椎前路手术。排除标准是基线谵妄,简易精神状态检查(MMSE)评分<15,不会英语,严重听力障碍,或计划使用氯胺酮或瑞芬太尼,除非气道管理。在这项研究报告的89个主体在此之前,其中12个术中没有BDNF采样,通常是因为手术过程中没有进行动脉置管,因此频繁的血液采样不可行。这共留下77个主体包含在这个分析中。

围手术期临床护理

受试者接受标准的术中监测。麻醉护理一般由异丙酚(诱导),有效麻醉(维持),芬太尼有或无氢吗啡酮(疼痛控制)和非去极化肌肉松弛。术后,受试者通常接受患者自控镇痛(芬太尼或氢吗啡酮)。随着口服摄入,受试者过渡到口服阿片类药物,通常是羟考酮。如果受试者在基线服用,则长效阿片类药物重新开始。

BDNF测定

在基线(在麻醉诱导和放置动脉导管后不久)收集血浆BDNF,然后在手术期间至少每小时收集一次。将样品收集到含有乙二胺四乙酸的玻璃管中,并在收集3小时内进行处理。将样品以3000g离心8分钟,取出血浆并保存在-80℃直至测定。使用电化学发光夹心免疫测定法如上所述分批测定样品。用Sector Imager 2400(Meso Scale Diagnostics,Rockville,MD USA)阅读。从R&D Systems(Duoset reagent,目录号DY248; Minneapolis,MN,USA)购买BDNF测定捕获(MAB848),用于检测的抗体(MAB648)和标准品(248BD005)。这些测定是在一个实验室由不知情的工作人员进行的。检测的最低检测限为0.0125 ng mL-1,血浆定量下限为0.15 ng mL-1。

谵妄评估

谵妄的评估采用了严谨的方法,包括谵妄评估法(CAM),监护室的CAM(CAM-ICU)和经过验证的图表评估法。研究人员,并包括一个认知测试(数字跨度向前和向后,一年中的时间倒退,MMSE)。此外,研究人员要求病人,护士,家属和医疗记录在过去的24小时谵妄的证据,包括困惑,激动 ,镇静,幻觉和妄想。来自整体评估的证据告知CAM 谵妄症的诊断。

对于ICU插管的非语言主体,使用经过验证的CAM-ICU。对于由于患者或工作人员的可用性而无法亲自评估的受试者,根据先前的方法,使用经过验证的图表评估方法(灵敏度74%,特异性83%)。对于图表回顾,一位训练有素的研究助理搜索了电子健康记录的所有部分以查找谵妄的证据。相关的证据是基于这样一个问题:“是否有任何急性混乱状态的证据(例如谵妄,精神状态改变,注意力不集中,定向障碍,幻觉,鼓动,不适当的行为)?”对于每一种可能的谵妄发生, 记录了逐字描述以及信息来源和发病时间。一位专家小组(C.B.,L.M.,K.N.)审查了抽象并确定了最后的谵妄诊断。

 每日一次的谵妄评估只在术后前4天进行,因为有证据表明在此期间谵妄发生率> 90%。在评估谵妄的整体因素中,术后前4天内70%的谵妄评估是亲自进行的(CAM或CAM-ICU),而30%的患者使用图表评估。所有患者最终分类为神志不清者至少进行一次临床CAM评估。为了进一步分类谵妄发作,每个评估的信息被用来评估谵妄评估量表修订-98(DRS-98-R).DRS-98-R是13项临床医师评定的严重程度量表,评分范围为0至39.项目代表症状,并使用文字描述评分为0-3分。项目包括睡眠 - 觉醒周期,幻觉,妄想,影响,语言,思维过程,运动激荡和 延迟,定向,注意力,记忆力和视觉空间能力。

有几种方法被用于谵妄评估的质量保证。首先,谵妄评估者接受了谵妄诊断专家K.N.的正式训练(包括阅读,录像和谵妄评估10个科目)。持续的质量保证包括每两周对受试者进行共同评估,每月与谵妄专家进行会议,讨论非研究患者的谵妄评估,以确保一致的方法和判断。

其他数据

在手术前采访受试者以获得基线信息,包括教育和疼痛评分(0-10分)。MMSE在手术前使用。额外的主体和围手术期信息是通过访谈主体和通过审查病历获得的。

统计分析

这是对前瞻性观察研究数据的二次分析。使用SAS 9.2版(SAS Institute,Cary,NC,USA)和STATA版本12(StataCorp,College Station,TX,USA)的GPScore pack进行统计分析。原始样本量是基于一个单独的主要假设,其数据仍在分析中(确定谵妄患者与非谵妄患者的脑血流自动调节下限平均动脉压的差异)。出于分析目的,谵妄被定义为术后任何妄想发作,如CAM,CAM-ICU或图表评估所评估的。谵妄的严重程度被认为是最严重的评分。

使用t检验,秩和检验,卡方检验和Fisher精确检验比较研究人群的特征。我们将BDNF下降的百分比定义为BDNF下降百分比[定义为100×(基线 - 最低BDNF)/基线BDNF],因为如果基线BDNF水平低,并且也会考虑到最低的BDNF水平, 不是平均下降)。这是主要的目标。采用Logistic回归分析BDNF变化与谵妄的关系,谵妄严重程度采用中位回归分析。包括调整模型的协变量是基于与谵妄的潜在强相关性选择的,包括年龄,基线MMSE评分和手术时间。我们还研究了包括年龄,ICU住院时间和估计失血量的模型,作为事后分析。我们进行了几个敏感性分析。首先,由于描述BDNF下降的最准确的方法尚不清楚,我们考虑了另外两种方法--使用混合模型的BDNF绝对下降(基线BDNF水平 - 最低BDNF水平),以及BDNF下降的平均斜率。其次,如上所述,我们用广义倾向评分分析和连续治疗来解释其他可能的混杂变量。用于倾向评分分析的变量是基于已知的与谵妄相关联的基础上并基于与BDNF变化相关的变量的探索性数据分析来选择的。包括在倾向评分分析中的变量包括年龄,基线,种族,教育程度,平均疼痛,基线MMSE,抑郁症,吸烟,酒精,眼镜,助听器,合并症的数量,血管紧张素转换酶抑制剂的使用, 数量级别,融合,估计失血,输血,静脉液体管理,和ICU停留时间。在一项探索性分析中,我们确定了两个极具影响力的异常值,并且有或无这两个异常值进行了分析。 

结果

主体,手术和谵妄的特点本分析包括77名受试者,流程图见补充附录A.受试者和手术特征如表1所示。中位年龄为75岁,男性为41(53%)。受试者受教育程度相对较好,基线MMSE中位数为28.疼痛是一个突出的问题,中位疼痛评分为6.大部分手术(84%)涉及腰椎; 中位数为4,平均手术时间为317(SD128)min。总体而言,32名(42%)患者出现谵妄,谵妄天数的中位数为2(IQR 1-2)。研究对象的中位谵妄严重程度评分为9(IQR 8-15)。

BDNF的变化

在基线时,中位BDNF水平为7.6ng ml -1(IQR 3.0-11.2)。在手术过程中,BDNF水平的各个轨迹如图1所示变化,但是主要的模式随着时间的推移而下降。中位BDNF下降61%(IQR 31-80)。我们还计算了BDNF从基线到对值的绝对下降; 绝对下降的中位数为3.7 ng / ml(IQR 0.8-7.0)。最后,我们用混合模型的方法计算了BDNF下降的平均速率,为0.62 ng ml-1 h-1(0.70)。

BDNF比值变化的受试者和手术特征如表1所示。值得注意的是,BDNF比率大于中位数的患者更有可能进行更广泛的手术,正如更多的静注流体给药量所示。更长的手术和更多的脊柱水平涉及的趋势并不显著。

术中BDNF改变及术后谵妄

谵妄[7.6 ng ml -1(IQR 2.8-11.0)]和非谵妄症患者(7.2 ng ml -1(IQR 3.5-12.2))的中位基线BDNF水平无差异。P¼0.48。在主要分析中,谵妄患者比非谵妄患者[中位数50%(IQR 14-79),P = 0.03)的基线BDNF百分比下降[中位数74%(IQR 51-82)]。在未调整模型中,每增加1%的BDNF最大变化(作为基线的百分比),在图2A中,我们发现谵妄发生的概率增加了1.02倍(95%CI 1.00-1.04; P = 0.01)。在多变量调整模型(校正年龄,基线MMSE和手术时间)和倾向评分-调整模型中,BDNF从基线水平下降的百分比与谵妄的相关性仍然相似(表2和表3)。在事后分析中,结果也相似,包括年龄,ICU住院时间和估计失血量[OR 1.02(95%CI 1.00-1.03);P¼0.04]。

我们也考虑了一些敏感性分析(表3和图2)。首先,我们研究了谵妄的关联和定量BDNF变化的两种替代方法:BDNF的绝对变化(定义为基线最低值)和BDNF的平均变化(由混合模型中的平均斜率定义)。BDNF水平的绝对下降与未调整模型中谵妄发生率的增加无统计学相关性(P = 0.06),多变量调整模型(P = 0.09)和倾向评分-调整模型(P = 0.06)。在任何模型中,BDNF(使用混合模型)和术后谵妄的平均变化也没有相关性(表3)。作为最终的敏感性分析,我们排除了两个可能异常的点,并对模型产生了实质性的影响(图1和图2,用箭头标出),但模型的推论没有改变。


术中BDNF的变化和术后谵妄的严重程度

术中BDNF水平下降也与病情严重程度有关。如表4所示,在未经调整的模型中,与基线相比,BDNF每下降一次与较高的中值谵妄严重程度评分[b系数0.04(95%CI 0.005-0.75),P = 0.03)相关。这些结果是类似的绝对变化的BDNF和在多变量调整模型,而不是倾向分数调整模型(表3)。另一方面,BDNF水平的变化与谵妄的严重程度之间没有联系。



讨论

在一项前瞻性队列研究的二次资料分析中,我们报告了术中血浆BDNF水平从基线水平下降与术后谵妄发生率增加之间的关系。术中BDNF下降也与谵妄严重程度评分较高有关。

BDNF对大脑功能至关重要,这意味着理解循环中BDNF的变化是重要的。在死后的人脑组织中,轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)以及抑郁和双相障碍患者的BDNF水平较低。在使用人血样品的研究中,已经报道了主要抑郁症,精神病和精神分裂症中的BDNF水平降低。在健康老年人和具有遗忘的MCI和阿尔茨海默病的人中,降低的血清BDNF水平也与认知不良有关,尽管这些结果并不一致。脑损伤或重大疾病患者的结局研究也提示了BDNF的重要作用。TBI后,BDNF水平低于健康对照组。此外,TBI后不久BDNF水平下降与更严重的TBI症状相关和更不利的长期结局。尽管BDNF具有潜在的神经保护作用,但是在循环BDNF中的过度活跃的变化还没有很好的特征。小规模的研究表明,麻醉诱导后不久,BDNF水平下降,但是,BDNF取样频率低,手术时间短,术后谵妄的评估不够。很少有研究检测血清或血浆BDNF浓度与谵妄的关系。在30例谵妄的ICU患者和匹配的对照组中,BDNF水平的比较显示,谵妄患者的血清水平显着升高,但只有13%的患者在手术后。在我们的研究中,两组的平均入院浓度均低于基线水平,可能反映了疾病过程中不同的时间点。在ICU入院后血浆BDNF水平的研究中,48小时的平均BDNF水平在未存活者中低于存活者。此外,BDNF水平与谵妄和昏迷天数相关。我们的研究结果的确切机制尚不清楚。神经递质信号的改变,包括胆碱能活性降低和多巴胺能活性增加,与谵妄发生有关.BDNF促进胆碱能神经元和多巴胺能神经元的功能和存活,以及神经传递,所以由于BDNF低而导致的神经传递可能发挥作用。BDNF在前额皮质和海马体脓液中高度表达,记忆功能,认知和行为所必需的区域。例如,BDNF促进工作记忆并且对于长期记忆是必不可少的。压力减少大脑BDNF信使RNA合成,提示在手术过程中降低BDNF水平的机制。需要进一步的调查来衡量这些发现的临床意义。BDNF可能是检测谵妄风险个体的生物标志物,可能导致早期预防策略。由于活动减退的谵妄难以诊断,这可能有助于早期诊断和治疗。同样,旨在增加BDNF水平的策略,包括抗抑郁药的应用,认知康复和运动,都可能具有神经保护作用。值得注意的是,运动和机动性是谵妄预防策略的重要组成部分,并且运动极大地增加了BDNF水平。对这个研究应该考虑几个局限来解释这些结果。

 

这项探索性研究涉及一个单一的中心,单一手术程序,样本量很小,并且正在产生假设。谵妄的发生率很高,反映出许多手术是多层次的,失血过多。我们的谵妄检测方法也是敏感的,可能会检测到临床上不明显的谵妄。我们没有测量术后BDNF水平;确定BDNF为谵妄呈现和解决将是有益的。根据统计模型,结果被削弱。一些患者和外科协变量与BDNF降低有关;虽然我们试图调整这些协变量,但仍有可能导致残余混淆。最后,这些发现可能不是一般化的手术,其中动脉线没有临床指征。总之,我们显示术中BDNF水平下降与老年人术后谵妄发生率之间存在相关性。这些初步结果需要证实,但是提示血浆BDNF水平的变化可能为术后谵妄提供生物标志物。这些发现应该扩展到检查不同手术人群中BDNF水平的变化,并作为防止谵妄的可能干预的目标。

作者:胡小义

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:guikequan@hmkx.cn
关键词:
谵妄,BDNF,研究,手术

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