什么“神仙组合”？让胃癌患者达100%疾病控制，69%缓解？

中国的胃癌发病和死亡人数均占全球近50%，其中的主要原因之一是大约 80%的中国胃癌患者在确诊时已经是晚期。他们的治疗选择较少，疗效较差。

目前，氟嘧啶加含铂化疗药（HER2阳性加曲妥珠单抗）的一线治疗方案，和紫杉醇加或不加雷莫芦单抗的二线方案是晚期胃癌的标准治疗方案，但中位总生存期大约就一年。

2017年9月PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）获得FDA批准，作为三线疗法，治疗复发性PD-L1阳性胃癌或胃食管连接部腺癌患者，然而有效率也就有限的15%左右，很多患者没有临床获益。因此，迫切需要探索新的联合治疗方案来延长晚期胃癌的生存期。

Lenvima（lenvatinib，乐伐替尼）是一款口服多激酶抑制剂，主要靶点包括VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFRα，以及抑癌基因RET和KIT。在动物试验中，它能够显著降低肿瘤相关巨噬细胞的水平和提高CD8阳性T细胞的浸润，从而增强PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。Lenvima已在甲状腺癌，肾细胞癌和肝细胞癌患者中显示出显著的临床疗效，自2015年2月起在许多国家/地区获得上市批准。　　

《柳叶刀》子刊发表了一项的Keytruda+Lenvima免疫组合疗法一线/二线治疗亚裔晚期胃癌患者II期临床试验的阳性结果。

没有患者在首次评估时因为疾病进展而退出，所有治疗相关的不良事件都可控。

Keytruda+Lenvima免疫组合治疗晚期胃癌的III期随机试验正在计划中。

6月23日，《柳叶刀》子刊The Lancet Oncology发表了一项由日本国立癌症研究中心研究团队进行的Keytruda免疫疗法组合一线/二线治疗亚裔胃癌患者II期临床结果。研究结果显示，Keytruda+Lenvima组合疗法在晚期胃癌患者中达到100%的疾病控制率（DCR）和69%的总缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）为7.1个月，中位总生存期（OS）尚未达到。

方法

这是一项开放标签、单臂的II期临床试验，以默沙东（MSD）的重磅PD-1抑制剂Keytruda联合卫材公司（Eisai）的酪氨酸激酶抑制剂Lenvima，作为一线/二线疗法治疗亚裔晚期胃癌患者，在日本千叶市的东部癌症中心（National Cancer Center Hospital East）进行。

符合要求的入组患者给予口服Lenvima 20mg，每日一次；并静脉注射Keytruda 200mg，每3周一次。直到疾病进展、出现不可忍受的毒性，或者患者要求退出。3周为一个周期。

研究的主要终点是观察者评估的客观缓解率（ORR），次要终点是安全性、免疫相关的ORR、DCR、PFS和OS。

结果

研究的第一阶段入组了10位晚期胃癌患者，第二阶段入组了19位晚期胃癌患者。所有 29位患者都进行了有效性和安全性的分析。

▲ 试验简介

患者特征

29位患者中，14位患者（48%）为一线治疗，15位患者（52%）为二线治疗。19名患者为PD-L1阳性（CPS>1），10名患者PD-L1 CPS<1。有2位患者（7%）的肿瘤有错配修复缺陷（dMMR），其余均错配修复正常（pMMR）。所有患者的中位肿瘤突变负荷（TMB）为10.0（IQR 5.0-15.9），排除2位dMMR患者后，中位TMB为8.3（4.6-12.5）。

有效性

数据截至2020年3月20日，中位随访时长12.6个月（10.5-14.3）。中位治疗周期为10次（7-18）。有8位患者（28%）仍在治疗中，21位患者（72%）终止了治疗，分别因为疾病进展（n=19），患者拒绝（n=1），以及获得客观反应后接受了根治性手术（n=1）。

研究结果表明，29位患者中有20位疾病得到了缓解，包括1位dMMR患者，ORR达69%！除去2位dMMR患者，剩余27位患者的ORR仍然达到了70%。而且所有患者的疾病均得到控制！疾病控制率100%（95%CI，88-100）。9名疾病稳定（SD）患者中有8位（89%）的肿瘤与基线相比有所缩小。

▲ 有效性

▲ 入组患者肿瘤大小与基线相比的最大缩小幅度

截至数据截止，中位PFS 7.1个月（95%CI，5.4-13.7），中位OS仍未达到（95%CI，11.8-未达到）。

对亚组人群进行分析发现，PD-L1阳性患者（CPS＞1）的ORR达到84%，其中PD-L1 CPS≥10的5位患者的ORR达100%。而PD-L1 CPS＜1的患者的ORR也达到了40%。

安全性

29位患者均发生不同程度的不良事件，包括常见的高血压、蛋白尿、掌跖红斑感觉不良综合征、甲状腺功能减退和食欲下降。14位患者发生3级不良事件，包括高血压（11位[38%]），蛋白尿（5位[17％]）和血小板计数减少（2位[7％]），但都可控，可通过减少lenvatinib剂量、中断服用lenvatinib或者服用降压药支持治疗来逆转。4位出现严重不良事件，均与本研究治疗无关。没有4级以上不良事件和治疗相关死亡发生。

洋葱总结

在Lenvima单药的I期临床中，3/6晚期胃癌患者获得了持续的疾病稳定，但是没有患者获得客观缓解。在3期临床试验KEYNOTE-062中，Keytruda作为一线疗法，单药治疗PD-L1阳性晚期胃癌患者，其ORR只有16%，PFS只有2.0个月。

这项在亚裔人群中进行的研究将两药联用，一线/二线治疗晚期胃癌，获得了100%的疾病控制率、69%的ORR和7.1个月的PFS，并且没有患者在首次评估时因为疾病进展而退出，所有治疗相关的不良事件都可控。说明Keytruda+Lenvima组合治疗比之前研究中的单药治疗能获得更好的临床结果。

默沙东和卫材公司计划马上开展随机试验来验证这一结果。我们期待这对“神仙组合”可以为晚期胃癌患者带来更多福音！

参考文献

[1] Akihito K., Shota F., et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30271-0

[2] https://www.sohu.com/a/404030756_282570

[3] https://mp.weixin.qq.com/s/JDeM8O_PAT7bjI0pVctROQ