癌症治疗“黑科技”!mRNA肿瘤疫苗

2020
07/13

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癌症治疗“黑科技”

肿瘤免疫治疗,大家最先想到的一定是以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂。

实际上,在肿瘤治疗领域,还有多项免疫治疗的成果崭露头角,肿瘤疫苗也是其中的热点之一,当中的mRNA肿瘤疫苗在多种疫苗类型中脱颖而出,该领域研究发展也较为迅速。

01

mRNA 肿瘤疫苗到底是什么?

肿瘤疫苗大致可分为预防性和治疗性疫苗。

宫颈癌疫苗就是大家熟知的预防性疫苗,可以有效预防肿瘤的发生。

治疗性疫苗则是通过分析出肿瘤细胞的抗原,“教育”免疫系统将肿瘤细胞识别为需要消除的“侵略者”,从而特异性的消除癌细胞,且不伤害正常的细胞。

RNA肿瘤疫苗属于核酸疫苗,它通过寻找可以编码肿瘤细胞抗原蛋白的氨基酸序列的基因(DNA 或RNA ),RNA肿瘤疫苗一般是使用翻译蛋白质的模板信使RNA(mRNA),以此为基础完成制备并注射入体内,通过人体细胞的蛋白质合成系统合成出特异性抗原蛋白,作为“靶标”,诱导机体产生对“靶标”的免疫应答,进而针对性攻击肿瘤细胞。

RNA疫苗与DNA疫苗相比,它是一种单链结构,合成更加简单快速。

更重要的是,mRNA与相对稳定的DNA 不同,行使过功能的 mRNA随后便会降解,不会对人体产生其他的毒害或副作用。

02

知名公司齐发力,研发管线堪称“火爆”

斯微生物:去年斯微生物完成近亿元的融资,用于其mRNA药物GMP生产中心建设,SM-Neo-Vac-1是该公司第一个产品管线,针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗产品,目前斯微生物已经拥有十几个自主开发的mRNA新药研发项目。

Elicio:去年Elicio公司公布了ELI-002癌症疫苗的重要临床前数据,数据有明显阳性意义,并计划今年开始针对胰腺癌和结直肠癌的进行早期临床研究。

Moderna:该公司在研mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157将进入2期临床试验,其1期临床试验显示mRNA-4157单用和与K药联用安全性、耐受性良好,该疗法将继续与K药联用,用于辅助治疗手术后仍具有高复发风险的黑色素瘤患者。此外,该公司的mRNA-5671、2416、2752等多种mRNA疫苗正在进行结直肠癌、NSCLC、胰腺癌等多种实体瘤在内的1期临床试验。

CureVac:mRNA技术领域的领先公司CureVac宣布与耶鲁大学开展基于mRNA的肺部治疗候选药物的研究。其研发的CV8102等多种mRNA疫苗也在进行多癌种的临床试验。

BioNTech:这是第一家将mRNA个性化肿瘤疫苗引入临床的公司,去年该公司与赛诺菲(Sanofi)公司达成研发合作协议,推动mRNA的癌症免疫疗法进入临床试验阶段,用于治疗多种实体瘤。

罗氏:罗氏旗下的基因泰克(Genentech)在此前与BioNTech达成全球战略合作,开展mRNA个性化肿瘤疫苗的研发。

03

个性化癌症疫苗临床数据发布,有喜有忧

前几日,罗氏和BioNTech在2020年美国癌症研究协会(AACR)网络会议上公布了mRNA个性化肿瘤疫苗RO7198457(也称BNT122)的1b期临床结果。

这是一项评估局部晚期或转移性实体瘤患者(包括非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、黑色素瘤和结直肠癌(CRC)等多癌种)接受RO7198457联合抗PD-L1抗体Tecentriq的临床研究,患者接受剂量范围为15-50 μg的RO7198457联合T药治疗。

结果显示,在108例接受至少一次肿瘤评估的患者中,9例有反应,ORR为8%,其中1例完全缓解(CR),53例病情稳定(SD)。

但从此数据看,如同Juanita Lopez医学博士(皇家马斯登医院肿瘤顾问、RO7198457摘要的合著者)在一份关于该试验的声明中表述的一样,“总体来说,临床应答率很低。”

但Lopez医学博士认为该结果是积极的,这是因为研究人员对49名患者的外周血分析得到37名(77%)患者的血液样本表现出RO7198457诱导的新抗原特异性T细胞应答;还观察到高达6%的MHC多聚体染色的CD8+T细胞被诱导具有记忆表型,意味着能够在大多数可评估的患者中看到肿瘤特异性免疫反应。

但为何肿瘤特异性免疫反应很少转化为肿瘤的缩小?

Lopez博士认为这与入组人群的健康状况有关,该研究的入组人群之前接受过治疗的中位数为3次,39%的受试者以前接受过免疫治疗。既往治疗与患者健康状况可能对应答率产生了影响。

作为1期临床研究,安全性是非常重要的,研究显示RO7198457与T药联合使用安全性可控。

不良反应(AEs)发生率≥15%,但多为1~2级,主要为输液相关反应(IRR)/细胞因子释放综合征(CRS)、乏力、恶心、腹泻等。输液相关反应(IRR)/细胞因子释放综合征(CRS)大多暂时且可逆,主要为1~2级的寒战和发热。未出现剂量限制毒性(DLT)。7例(5%)因研究药物相关不良反应而中止治疗。

RO1798457在每个剂量下都诱导促炎症细胞因子的脉冲性释放,这与RNA的天然免疫激动剂活性一致。

基于RO7198457与T药联合使用安全性可控且诱导显著水平的肿瘤特异性免疫反应,罗氏基因泰克(Genentech)与BioNTech启动了RO7198457联合K药的第二阶段试验,用于非小细胞肺癌和结直肠癌患者的辅助治疗。

究竟RO7198457联合K药效果如何,我们一同期待!

治疗性肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法(如CAR-T疗法)治疗不同,它可以利用患者整个免疫系统,激发更强更具针对性的免疫反应,其中mRNA肿瘤疫苗优势突出,具有极具前景的抗癌实力和商业前景,期待随着该管线研究的深入,mRNA肿瘤疫苗可以交出令人满意的答卷。

参考文献

Roche, BioNTech post 'low' response rate in cancer vaccine trial

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关键词:
细胞,肿瘤,疫苗

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