肺癌丨EGFR/ALK同时突变,靶向药的疗效及耐药机制

2020
07/16

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EGFR/ALK同时突变,靶向药的疗效及耐药机制

当前,我国肺癌发病率越来越高,晚期肺癌患者的治疗效果也不佳。但是,近十几年,靶向药物的使用给一部分患者带来了生存的巨大获益,使肺癌患者长期生存成为可能。其中EGFR、ALK就是重要的驱动基因,上市药物也比较多。早期研究显示EGFR、ALK是相互排斥的,但后续不断有同时检出的个案报告,一项研究显示这种发生率约1.3%。今天,我们分享关于EGFR/ALK同时变异的治疗以及耐药机制。

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研究方法 2009年8月至2011年7月,共纳入118名接受过TKIs治疗的非小细胞肺癌患者。所有患者均为国人,EGFR突变(84名)、ALK重排(23名)和EGFR/ALK同时变异(11名),患者的中位年龄分别为63岁、48岁和59岁。大部分患者不吸烟(84.7%),组织类型为腺癌(98.3%)。  

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研究结果 EGFR-TKIs 治疗 

1. ORR:EGFR/ALK同时变异、EGFR突变分别为80%(8/10)VS. 65.5%(55/84),P = 0.57; 

2. 中位PFS:EGFR/ALK同时变异、EGFR突变分别为11.2 VS. 13.2个月,P = 0.87; 

克唑替尼治疗 

1. ORR:EGFR/ALK同时变异、ALK重排分别为40%(2/5)VS. 73.9%(17/23),P = 0.29; 

2. 中位PFS:EGFR/ALK同时变异、ALK重排分别为1.9 VS. 6.9个月,P = 0.08;

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EGFR突变、ALK重排及EGFR/ALK同时变异的PFS、OS

OS 1. EGFR突变、ALK重排及EGFR/ALK同时变异患者的中位OS分别为21.3、23.7和18.5个月(P= 0.06);EGFR突变和EGFR/ALK同时变异患者的OS无统计学差异,不过ALK重排和EGFR/ALK同时变异患者的OS有统计学差异(P=0.03)。 

2. 11位EGFR/ALK同时变异患者中10位均接受一线EGFR-TKI治疗,其中9位效果较好且获得更长的生存时间,但1位疾病进展,PFS较短。(先接受EGFR–TKIs治疗之后ALK-TKIs,生存获益小)

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左图:11名同时变异患者化疗或TKI对OS的贡献

右图:5名同时变异患者2种TKIs对OS的贡献

3. 5名患者接受了两种TKIs,4名患者接受了一线EGFR-TKIs,其中3名患者有临床益处并延长了生存期,但没有从随后的TKIs中获益;其中1名,先接受ALK-TKIs治疗之后EGFR–TKIs,生存获益亦小。 TKI 耐药的潜在机制 患者一:接受一线厄洛替尼治疗9个月,疗效评价为PR;进展后,接受厄洛替尼间插化疗治疗8个月,疗效评价为SD;之后患者接受克唑替尼治疗,2个月后疾病进展,并再次活检提示:EGFR 19del、T790M突变,ALK重排(-)。P-EGFR水平降低,P-ALK水平增高,且克唑替尼治疗耐药后,P-EGFR水平较P-ALK高。EGFR T790M突变与厄洛替尼耐药有关,P-EGFR水平高于P-ALK可能是克唑替尼的耐药结果。

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患者一:克唑替尼治疗后的改变

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患者二:经EGFR-TKI治疗不同部位基因突变改变

患者三:接受厄洛替尼治疗13个月,出现无症状性的缓慢进展,因此继续服用厄洛替尼7个月直到病情进展。CT扫描发现左上肺叶和右主支气管有新的病变,楔形切除左上叶发现为肺腺癌,EGFR 19del、T790M突变。2周后,患者接受支气管镜检查,结果显示肺腺癌合并小细胞肺癌,伴EGFR19del,前后两个病灶ALK重排均为阴性。P-EGFR从最初的高水平下降,但P-ALK水平高于厄洛替尼治疗前,且耐药P-ALK水平高于P-EGFR。EGFR T790M突变、腺癌向小细胞肺癌的病理转化以及相对高水平的P-ALK是EGFR-TKIs耐药的分子机制。

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 EGFR/ALK同时变异患者经TKI治疗后蛋白表达改变

A.厄洛替尼耐药后,P-EGFR水平高于P-ALK B.克唑替尼耐药后,P-EGFR水平高于P-ALK

C. EGFR-TKI治疗前,P-EGFR水平高于P-ALK D. 厄洛替尼耐药后,P-ALK水平高于P-EGFR

小结 这是首次关于EGFR/ALK同时变异患者经过靶向治疗后的OS以及耐药分子机制的研究。 本研究局限性:1. 这是一项回顾性的、单中心的研究,不能准确地反映出EGFR/ALK同时变异人群的总体情况;2. 研究患者人数少;3. 缺乏足够的活检样本对TKI耐药机制的研究。不过总的来说, 对于EGFR/ALK同时变异的晚期NSCLC患者,一线EGFR -TKI可能是合理的治疗方案,是否持续或联合克唑替尼治疗应由ALK重排状态和P-EGFR、P-ALK的相对表达水平来指导 ,希望后续有更多相关研究。  

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关键词:
治疗,肺癌,靶向药

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