间充质干细胞治疗出血性卒中： 希望与挑战

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干细胞治疗出血性卒中的临床应用的进展如何？今天，通过回顾一篇 Nature 子刊综述文章，我们来了解一下间充质干细胞治疗出血性卒中的现状。  

撰文：Gel G

近期，在我们后台收到的留言中，「出血性卒中」经常被问到，但相关资讯却很少。今天，通过回顾一篇 Nature 子刊综述文章，我们来了解一下间充质干细胞（MSCs）治疗出血性卒中的现状。

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出血性卒中简介

卒中俗称“中风”，主要分为缺血性脑卒中和出血性卒中，其中以缺血性卒中为多。出血性卒中虽然只占脑卒中的 15% 左右，但却占卒中相关死亡的 40% 以上。即使幸存，还是有超过 50% 的脑出血患者在发病一年后仍遗留语言、记忆及运动障碍，严重影响其生存质量。

出血性卒中面临两个问题：一方面是预后差，另一方面是治疗难。出血性卒中导致出血周围脑组织的氧供应失衡和能量代谢衰竭，继发炎症反应会进一步扩大病灶，不利于预后。目前，出血性卒中主要通过内外科联合治疗，缺乏针对继发炎症反应的治疗方案。

近年来，干细胞产品和药品的移植已经可以解决人类一些难治性疾病的治疗难题，并为治疗卒中提供了新的思路和方法。间充质干细胞由于来源广泛、获取便利、免疫调节能力强等特点，在缺血性卒中的治疗中获得了显著的关注及研究，在出血性卒中的治疗中也有一些初步研究。

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临床前研究统计

间充质干细胞在出血性卒中动物模型中的临床前研究已经开展了十多年，并证明了在该疾病的多种动物模型中的功能改善。MSCs可能通过修复或再生受损的神经元细胞、减少继发性神经炎症反应，从而改善患者的预后。

临床前研究路线图（建议横屏浏览）

doi.org/10.1038/s41536-019-0073-8

细胞来源  60% 来自骨髓，25% 来自围产期组织，15% 来自脂肪组织。研究表明，围产期来源 MSCs比骨髓来源MSCs有更强的增殖能力。

给药途径  大约50% 的研究是通过立体定向引导的颅内注射，其次是经静脉注射，然后是经动脉及经鼻输注。由于通常不建议用外科手术减压，静脉输注可能是未来的主流。

细胞剂量  根据给药途径而变化。研究表明，大多数静脉输注的 MSCs 会被阻滞在动物模型的肺部。因此，经静脉回输 MSCs的细胞数量是颅内注射的 4 倍左右。

治疗时间  大多数研究在急性损伤的 1 天内回输 MSCs，其次是1周内，仅有 1 篇研究在脑出血 2 月后接受 MSCs治疗，并发现可改善神经功能障碍。

迁移部位  有研究显示，经鼻或颅内输注的 MSCs可定植并存活于脑出血病灶周围。经静脉输注的MSCs是否可浸润至脑组织尚存争议。

细胞分化  一些研究认为骨髓、脂肪、脐带来源的 MSCs可分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞；但另一些研究认为，只有很少比例的脐带来源的 MSCs可分化为神经元和神经胶质。

3   全球临床试验统计  

目前，间充质干细胞治疗出血性卒中的临床研究十分有限。在美国 Clinicaltrials.gov 网站仅找到 1 项注册临床研究，由梅奥诊所开展，尚无临床数据报道。

回顾文献，有 6 篇 MSCs 治疗出血性卒中的临床研究和病历汇报。其中 4 篇来自中国，1 篇来自印度，1 篇来自韩国，而MSCs来自骨髓、脐带、脐带血等多种组织。入选病例数从 9-100 人不等，总计 164 例（见下表）。

临床研究文献报道（建议横屏浏览）

doi.org/10.1038/s41536-019-0073-8

从安全性来看，几乎所有的临床研究均无副作用的报道。

临床研究无法像动物实验一样将治疗时间窗控制在 1-7 天内，这 6 项研究的治疗时间分布在发病后的 5 天到 20 年之间。

治疗结果

2011年，Bhasin 等研究者首次报道了使用 MSCs治疗出血性卒中，该研究选取处于慢性恢复期（发病后 3-12 月）的出血性和缺血性卒中患者，通过静脉输注途径给予自体BMSCs。随访 8-24 周并评估其神经功能及影像学情况，结果显示 MSCs治疗组神经功能改善，无不良事件发生，两组间无统计学差异。

另外 5 项研究中有 3 项设立了对照组，其结果表明：相对于对照组，MSCs 治疗可改善出血性卒中患者的神经功能量表评分，并改善语言、呼吸、痛觉反应等症状。

CT 扫描也证明 MSCs 移植 2 周后可促进脑出血患者血肿吸收，但未进行统计学比较。

Tsang 等人的研究表明，发病 1 年后的脑出血伴严重神经功能障碍患者在接受自体 MSC 治疗16 周后，其 Barthel 指数和运动及认知功能障碍得到改善，且神经功能改善作用可持续到治疗后的 60 周。

另一项使用脐带血来源 MSCs治疗严重脑室出血患儿的 I 期临床研究发现，MSC 治疗后脑脊液中促炎性细胞因子 IL-6 水平降低，其它细胞生长因子水平不受影响。这与临床前研究结果形成对比，虽然这可能无法代表成人的免疫反应，但也提示需要开展进一步的临床研究。

  4   希望与挑战并存  

过去十年，MSCs 用于出血性卒中动物模型的临床前研究获得一些进展，并促成了一些人体临床试验的开展。虽然 MSCs 保护出血性卒中的作用尚不明确，但这些小样本临床研究证实了 MSCs 治疗的有效性。基于目前的研究，研究者认为MSCs用于脑出血病人是安全且可耐受的，希望与挑战并存。

当然，未来仍需要科学家进一步开展随机对照试验，将这一非常有希望的临床前研究转化为临床有效的治疗。

参考文献：doi.org/10.1038/s41536-019-0073-8    

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