新发现 | 冷泉港实验室研究：阻止胆固醇的储存，可阻止胰腺癌细胞的生长

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作者：Cathy

导言：胰腺癌被称为“万癌之王”，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，也是预后最差的恶性肿瘤之一。其发病率和死亡率近年来明显上升。近日，美国冷泉港实验室研究发现，阻止胰腺癌细胞胆固醇的储存，便可阻止胰腺癌细胞的生长。

胆固醇又称胆甾醇，是细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。近日，美国冷泉港实验室（CSHL）的科学家发现，通过干扰胰腺癌细胞储存胆固醇的方式，可以阻止胰腺癌细胞的生长。他们在小鼠和实验室培育的胰腺模型上进行的这项研究，为治疗这种致命疾病指明了新的策略。

该研究由冷泉港实验室（CSHL）的David Tuveson教授领导，并于7月7日发表在《实验医学杂志》上，题目为“SOAT1 promotes mevalonate pathway dependency in pancreatic cancer”

Tuveson的团队想知道为什么胰腺癌细胞和许多癌细胞一样，可以产生大量的胆固醇。胆固醇是细胞膜的重要组成部分，但研究小组发现，胰腺癌细胞分泌的胆固醇远远超过了它们自身生长所需的量。Tuveson实验室的研究生Tobiloba Oni说：“这是不寻常的，因为胆固醇途径是新陈代谢中最易受调控的途径之一。”

Oni解释道，大多数细胞只会产生自身所需的量的胆固醇，一旦胆固醇足够，就会迅速关闭合成途径。但他和他的同事，包括Tuveson实验室的前博士后Giulia Biffi发现，癌细胞将其制造的大部分胆固醇转化为一种可以储存在细胞内的形式。游离胆固醇永远不会积累，但是合成途径又不断产生更多胆固醇。

胰腺中的癌细胞似乎靠这种过度活跃的胆固醇合成途径而迅速生长。研究小组认为这可能是因为癌细胞利用了由同一途径产生的其他分子。借助一种称为甾醇-O-酰基转移酶1（SOAT1）的酶，它们能够保持通路运转并维持胆固醇供应，这种酶将游离胆固醇转化为其储存形式，使胰腺癌细胞中存在大量这种形式的胆固醇。

小鼠胰腺肿瘤表达SOAT1：SOAT1 RNA被染成红色；肿瘤细胞核被染成蓝色。（图片来源：Tobiloba Oni，Tuveson实验室/ CSHL）

 当研究人员通过基因编辑消除了SOAT1酶，阻止细胞转化和储存胆固醇时，癌细胞停止增殖。在动物实验中，消除这种酶也阻碍了肿瘤的生长。

重要的是，研究小组发现，消除SOAT1只会影响到肿瘤抑制基因p53的两个拷贝中都有突变的细胞。这种基因改变会促进癌症的生长，在病人的肿瘤中非常常见。Oni说，在研究小组的实验中，在正常的胰腺里消除这种酶，细胞功能仍然正常，这使得SOAT1成为一个潜在的治疗靶点。他表示，希望研究人员能够开发出一种选择性阻断这种酶的药物，破坏癌细胞，但保留正常细胞。

参考：

【1】Tobiloba Oni et al, Journal of Experimental Medicine, DOI: 10.1084/jem.20192389

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-07-blocking-cholesterol-storage-growth-pancreatic.html

【3】https://rupress.org/jem/article-standard/217/9/e20192389/151922/SOAT1-promotes-mevalonate-pathway-dependency-in