PD-1/PD-L1抑制剂在人体组织内分布如何?

2020
07/15

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抑制剂在人体组织内分布如何?

通过检测各种生物标志物的表达情况来确定肿瘤患者的治疗方案是精准医学时代临床治疗的特点之一。在PD-1抑制剂的临床应用过程中,人们发现实体瘤中单独使用PD-1抑制剂的有效率,仅仅为10%-30%左右。 因此,如何预测PD-1抗体的治疗疗效,如何筛选适合用药的肿瘤患者成为研究的热点。 

近几年以PD-1/PD-L1通路为靶点的肿瘤分子显像临床前研究取得了突破性进展,借助非侵入性的成像技术(包括PET、SPECT和光学成像),有助于检测PD-1/PD-L1表达量,并对患者进行分层,从而筛选出对免疫治疗有效的患者、监测疾病进展,避免无效的免疫治疗引起的不良反应。 

上一期我们介绍了PD-1抑制剂在动物体内分布情况,下面我们介绍下PD-1/PD-L1抑制剂在人体组织的分布研究。 

纳武单抗      

研究人员开发了一种荧光标记的抗PD-L1抗体18F-BMS-98619210以及一种锆标记的抗PD-1抗体89Zr-nivolumab作为肿瘤示踪剂,并通过PET-CT全身扫描的方式,检测PD-L1与PD-1在非小细胞肺癌患者肿瘤中的表达情况。 由于89Zr-nivolumab分子相当大,需要时间在人体中分布,因此注射后PET-CT成像最佳时间点为5-7天。 实验证明两种示踪剂的注射对人体来说都很安全,无不良反应。其中,示踪剂在脾脏有较多积累,因脾脏有大量的淋巴细胞与树突状细胞表达PD-1,PD-L1蛋白,此外,在肝脏也有积累,主要与示踪剂的代谢有关。 两种示踪剂在不同患者间,以及同一患者体内的分布都具有异质性,其中两位脑转移的患者也准确显示了其脑部转移灶的定位。 23201594249981216       

 与免疫组化结果的对比发现,PD-L1以及PD-1免疫组化显示为高表达的患者,其SUVpeak18F-BMS-98619210,SUVpeak89Zr-nivolumab中位数也明显高于免疫组化显示为低表达的患者,表明示踪剂在反应患者PD-1与PD-L1表达量上具有较高的准确性。 而采用nivolumab治疗三个月后有应答组的 SUVpeak18F-BMS-98619210,SUVpeak89Zr-nivolumab中位数也高于无应答组,显示示踪剂显示强度与用药后的应答情况具有一定相关性。 2121594249981706       

尽管目前研究入组的患者还较少,但研究结果至少表明18F-BMS-98619210和89Zr-nivolumab示踪剂作为无创性检测体内肿瘤PD-1/PD-L1的表达量的可能性,对于那些无法获取肿瘤组织的患者,以及需要动态观察肿瘤中PD-1/PD-L1表达量的患者来说,无疑是福音。 

阿替利珠单抗      

用示踪剂89Zr-Atezolizumab对即将接受Atezo治疗的22例晚期膀胱癌、NSCLC、三阴性乳腺癌患者进行PET/CT显像。成像过程中为了防止单抗短时间被清除,研究人员在示踪剂里加入10mg未标记的Atezo。 Zr89标记的Atezo注射液总体比较安全,基本没有3-4级不良事件。 35141594249981866       

肿瘤原发灶及转移灶均对Zr89-Atezo高摄取,但存在异质性,在不同患者、同一患者的不同病灶及不同类型的肿瘤之间均有差异。 研究人员发现在健康的脑、皮下组织、肌肉、密质骨和肺中摄入Zr89-Atezo很少,而在肠道、肾脏和肝脏中随着时间进展摄入较高,这些也是抗体代谢和清除的场所(图a)。 

另外虽然Zr89-Atezo在骨髓的摄入也略有升高,但这个应该不是由于游离的Zr89的蓄积,因为密质骨中的摄入低且稳定,加上示踪剂本身在血液里不易分解。 Zr89-Atezo摄入量可以预测疾病缓解状态。

  73861594249981972       

Zr89-Atezo的摄入是随着最佳缓解分类提升而升高的(图a)并且也和病灶大小的改变相关(图b);获得CR的患者的SUVmax比PD患者高235%。 患者的人均SUVmax和PFS及OS强烈相关:摄入低于中位值的患者相比高于中位值的患者在疾病进展或死亡上的风险更高(图c,左PFS,右OS)。 

同时该研究使用SP142、SP163两种IHC抗体检测肿瘤病灶的PD-L1表达水平,结果与肿瘤病灶的治疗反应、肿瘤大小的变化、PFS及OS均无相关性。 该研究结果表明89Zr-Atezolizumab PET/CT有潜力成为预测Atezolizumab治疗反应的一种更有效的检查方法。 

帕博利珠单抗      

该研究使用89Zr-pembrolizumab示踪剂探索肿瘤靶病灶K药的摄入量及在非肿瘤组织的生物分布。 89801594249982077      

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研究的13名患者中,一名患者在注射示踪剂后经历了3级肌痛。 89Zr-pembrolizumab 的 生物分布与89Zr-nivolumab的生物分布相当,在脾脏中的摄取 相对较高,这可能是由于淋巴细胞/树突状细胞上的PD-1受体结合,在肝脏中可能是示踪剂的分解代谢所致。 影像学检查显示所有患者均有肿瘤摄取,但并非在所有病灶;注射后72h,视觉评估确认有70个病变(包括非恶性淋巴结),并非所有肿瘤病变都有示踪剂摄取,并且不同肿瘤和患者间摄取值是不一样的。SUVpeak在有反应的患者中高于无反应的患者,但肿瘤示踪剂摄取和PD-1表达没有关系。 

特瑞普利单抗     

该研究是为了探索124I-JS001 PET/CT显像检测实体肿瘤的PD-1的表达情况,评估124I-JS001 PET/CT显像筛选JS001治疗获益患者的能力。共招募了4名黑色素瘤患者。注射124I-JS001后的整个检查过程中未发现不良事件。

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124I-JS001 PET / CT 在脾脏、肝脏和血液中的摄取较高,而在脑、肺和肌肉中的摄取较低。其生物分布与之前报道的Zr-Atezolizumab相似。1名患有肝转移的女性患者在18F-FDGPET / CT和124I-JS001 PET / CT上均未显示肝转移的明显异常摄取。   

总结      

PD-L1检测主要通过对肿瘤组织切片的免疫组织化学方法进行,但PD-L1在肿瘤中的表达存在异质性,且肿瘤组织的获取并非易事,从而影响了PD-L1免疫组化检测预测疗效的价值。 通过无创方式来观察患者体内PD-L1表达的显影示踪剂,不仅免去肿瘤组织取样的麻烦,还能在活体状态下了解整个肿瘤PD-L1的动态表达情况。 85511594249982387       

这些研究表明总体上这些放射标记的免疫抑制剂在人体内是安全可控的。肿瘤中的摄入虽然很高但是具有异质性,即使是病灶、患者、肿瘤类型内部与之间均存在差异。在生物分布上,人体内抗体分布多的组织主要是肝脏、脾脏等。 在脾脏中的摄取相对较高可能是由于淋巴细胞/树突状细胞上的PD-1受体结合而肝脏中可能是示踪剂的分解代谢有关;分布少的组织主要为大脑、肌肉、骨和肺等。 

同时也发现病灶的缓解与基线示踪剂摄入量相关,更高的摄入预示着更好的缓解,可能比IHC等常规预测的生物标志物更为准确,极大的鼓舞了未来进一步开发分子水平的PET成像来测算PD-L1水平和预测临床缓解,未来放射标记的PD-1/PD-L1抑制剂PET/CT有潜力成为预测免疫治疗反应的一种更有效的检查方法。     

参考文献          

1.  Niemeijer, A. N., et al. Whole body PD-1 andPD-L1 positron emission tomography in patients with non-small-cell lungcancer.  Nature Communications. Volume 9,Article number: 4664 (2018).     2.  Bensch F, van der Veen EL, Lub-de Hooge MN, etal. 89Zr-atezolizumab imaging as a non-invasive approach to assess clinicalresponse to PD-L1 blockade in cancer. Nat Med. 2018;24(12):1852-1858.doi:10.1038/s41591-018-0255-8     3.  P1.04-12 Tumor Uptake and Biodistribution of89Zr-Labeled Pembrolizumab in Patients with Metastatic Non-Small-Cell LungCancer .Journal of Thoracic Oncology 14(10):S443 ·October 2019     4.  J Nucl Med May 1, 2020 vol. 61 no. supplement 1347     5.  李丹, 程思源, 朱小华. 靶向PD-1/PD-L1通路的肿瘤分子显像研究进展 [J]. 中华核医学与分子影像杂志,2017,37(12 ): 809-814. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2017.12.015     6.  王淑静, 徐晓霞, 周欣, 刘特立, 李囡, 朱华, 杨志. 肿瘤免疫治疗PD-1/PD-L1靶向核素分子探针的研究进展[J]. 肿瘤防治研究,2020, 47(01): 70-76.     https://mp.weixin.qq.com/s/vfQCoPOVEKFrcKoDJq58    

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关键词:
抑制剂,示踪剂,人体

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