肺切除术后早期经鼻高流量氧疗与Venturi面罩氧疗的比较：一项随机对照研究--文献阅读

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急性呼吸衰竭是胸科手术后最常见的、危及生命的并发症。在胸科术后，患者经常需要氧疗以改善动脉氧合，这对治疗大多数低氧血症是有效的。但对于低通气灌注比的患者，氧浓度的增加对改善氧合效果甚微。无创通气(NIV)已被提出用于预防/治疗肺切除术后呼吸衰竭，但受人力物力所限，不是所有麻醉后监护室和外科病房都能提供。此外，在术后早期，给予气道内正压和辅助通气期间所产生的人机对抗，可能导致气道跨壁压力不受控制摆动，进而对支气管吻合口的紧密性产生一定的风险。

以预先确定的吸入氧浓度(FiO2)使用鼻导管输送高流量的加热、湿化气体，是传统氧疗的一种有吸引力的替代方法，可能也是NIV的替代方法。高流量鼻导管(HFNC)的优点包括：

(A)高流量输送，以更好地匹配患者的吸气峰流量；

(B)对气道提供更少的正压，能够增加呼气末肺容量；

(C)冲洗鼻咽死腔，从而加强二氧化碳(CO2)的清除；

(D)患者良好的耐受性和舒适度。HFNC与低流量氧气相比，可以预防重症监护病房拔管后的呼吸衰竭，并且在心胸手术后和机械通气撤机困难的患者中与NIV效果类似。此外，由于Venturi面罩卷吸空气的机制，在预定的FiO2时可以产生中到高的气体流量，因此与Venturi面罩相比，HFNC可以改善氧合、舒适度和CO2清除率，并有助于危重患者脱离机械通气。

目前仍然没有有关HFNC和Venturi面罩在胸科手术后的氧疗效果的比较研究：我们在进行一项随机试验，以探索HFNC与Venturi面罩相比是否能预防开胸肺叶切除术后低氧血症的发生。

方法

1. 研究设计

2015年9月至2018年4月期间，在意大利高校附属三级医院麻醉后监护病房、外科重症监护病房和胸外科病房进行单中心、开放式、随机对照研究。该方案经当地伦理委员会批准，并在临床试验开始前在临床试验中心登记(NCT02544477)。该项研究是根据赫尔辛基宣言进行的，并且根据委员会的建议获得了所有纳入患者的书面知情同意。

2. 研究对象

所有成年患者因恶性疾病行开胸肺叶切除术，均符合纳入研究的条件。排除标准为拒绝知情同意、妊娠、体重指数≥35 kg/m2、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征史、因慢性肺部疾病而长期氧疗的患者、气管切开术以及任何可能妨碍使用HFNC或Venturi面罩的鼻/面部缺损。纳入研究的患者随机接受Venturi面罩氧疗或HFNC治疗，疗程持续48小时。采用计算机生成的随机分配列表，分配纳入的患者到不同的研究组。

3. 术中病人管理

所有纳入研究的患者均按如下标准方案接受全身麻醉：麻醉诱导采用丙泊酚2-3mg/kg、芬太尼1.5-2.5mcg/kg、罗库溴铵0.9mg/kg；麻醉维持采用持续滴定七氟醚保持BIS指数为40%-60%、持续输注瑞芬太尼0.05-0.4mcg/kg/min、反复静脉给与罗库溴铵0.02mg/kg确保神经肌肉监测四个成串刺激为1-3，静脉输注晶体3~5ml/kg/h，并预防性使用抗生素；术后镇痛采用手术结束时进行肋间神经阻滞、术后前3天采用标准剂量对乙酰氨基酚。术中双肺通气时潮气量为6-8ml/kg预估体重，单肺通气时潮气量为5ml/kg，整个手术过程中PEEP设定为5cmH2O。所有患者均在切除肺叶后进行一次手法肺复张。手术结束时，患者拔管标准为：自主呼吸活跃，伴呼气潮气量为5-8ml/kg，呼吸频率为12-30次/min，无残余神经肌肉阻滞，外周血氧饱和度(SpO2)≥92%，血流动力学稳定(心率<120/min；收缩压90-160mmHg；无心肌缺血迹象，无严重心律失常和不需要使用儿茶酚胺)，体温≥36℃，充足的咳嗽反射，无过多分泌物。

拔管后，根据麻醉医生（不了解分组情况）的决定，将纳入的患者转移到麻醉后监护病房或重症监护病房。根据科室指南，早期重症监护病房的进入是保留给ASAⅢ级的患者，他们被认为是术后并发症的高危患者。在麻醉后监护病房接受治疗的患者在术后4-8小时内被转到外科病房，除非被认为不具有转出指征。在重症监护病房接受治疗的患者在术后第1天被转到外科病房，除非临床上有禁忌。

4. 治疗处理

所有患者必须在拔管后30分钟内接受指定的治疗。对照组患者通过Venturi面罩(OS/60K，FIAB，佛罗伦萨，意大利)进行氧疗；根据制造商的建议，依据所需的FiO2设置纯O2流量。干预组患者接受AIRVO(Fisher& Paykel Healthcare Ltd.，奥克兰，新西兰)进行经鼻高流量氧疗，初始流速为50 l/min，在不耐受的情况下最终降低。湿化室温度设定在37℃，并在不耐受的情况下最终降低。

两组均连续监测SpO2，每小时滴定FiO2，使SpO2维持在92%-98%。所采用的治疗持续实施到术后第2天上午9:00，这时患者被评估为治疗中断；研究治疗被中止，患者被视为停止氧疗，应符合以下标准：呼吸频率≤35次/分钟、平静呼吸时不恢复辅助肌肉、血流动力学稳定(心率<120/分钟；收缩压90-160 mmHg；没有心脏缺血的迹象，无严重心律失常和不需要使用儿茶酚胺)、体温<38.5℃。治疗2天后，如果无法停止氧疗，只要主治医师认为合适，所有纳入患者均接受Venturi面罩氧疗。在外科病房，两组患者均接受标准的物理治疗方案：在最初的24小时内，患者直立体位、坐在床边或椅子上、腿部无阻力练习和每天两次的肺复张(即深呼吸、胸部扩张练习和诱发性肺活量计测定)。当患者停止氧疗后，尽快进行下床行走。

5. 测量

术前测量血气分析作为基线。在拔管后1、3、24 h进行血气分析和呼吸困难评估，然后每天进行一次，直到第4天。术后2h行胸部X线片检查，每日一次，至术后3天。呼吸困难(即呼吸不适-呼吸短促)的自我评估采用视觉模拟评分法(VAS)，范围从0(无呼吸困难)到10(呼吸困难严重)。

6. 结局指标

本研究的主要结局指标是患者在术后前四天出现临床相关低氧血症的总体发生率(即动脉氧分压(PaO2)与FiO2的比值(PaO2/FiO2)<300 mmHg)。

次要结局指标是：(i) 停止研究治疗后和随机化后7天内需要供氧情况(即室内呼吸时外周动脉血氧饱和度(SpO2)<93%)，(ii)术后发生严重急性呼吸衰竭需要通气支持的情况；(iii) 术后4天内呼吸困难的程度；(iv)术后7天肺部并发症的发生率。

在非预先指定的事后分析中，我们评估了以下指标：(i)患者术后96小时内出现严重低氧血症(PaO2/FiO2<200 mmHg)的总发生率，(ii)术后4天内临床相关性高碳酸血症(即PaCO2>45 mmHg)的累积发生率；(iii)术后4天内PaO2/FiO2和PaCO2值；(iv)住院时间；(v)30天内全死因死亡率。

至少出现以下两种情况则对术后严重急性呼吸衰竭进行通气支持：呼吸性酸中毒(动脉pH≤7.35，PaCO2>45mmHg)；FiO2≥ 0.5时SpO2<90%或PaO2<60mmHg；呼吸频率>35次/分钟；意识状态改变及出现呼吸肌疲劳的临床症状。呼吸衰竭最初采用NIV治疗，除非需要气管插管(即心脏骤停、意识丧失、精神烦躁、大量吸入、持续无法清除呼吸分泌物、心率<50次/min而失去反应性，严重血流动力学不稳定且对液体和血管活性药物无反应)。患者尽管接受气管插管进行NIV，但是血气结果不断恶化和/或存在持续呼吸急促(呼吸频率>35次/min)。术后肺部并发症定义为肺下叶或肺叶不张，胸部X线检测且放射学肺不张评分≥2分。院内肺炎(新发或进行性肺浸润，至少伴有以下两种情况：脓性呼吸道分泌物，温度>38℃或<36℃，白细胞计数>12，000/mm3或<4000/mm3)。非肺部并发症包括新发心律失常、心脏缺血、血流动力学不稳定需要液体或血管活性药治疗、高乳酸盐血症和代谢性酸中毒。最新的证据表明HFNC对上呼吸道CO2的清除有相关的影响，基于此对PaCO2和高碳酸血症的发展进行事后分析。关于这些结局指标的结果应该被认为仅仅是探索性的

7. 统计分析

在研究设计时缺乏肺切除术后Venturi面罩氧疗患者术后低氧血症发生率(定义为术后96h内PaO2/FiO2比值<300mmHg)的相关数据，但在低流量氧疗时，50%的患者术后24hPaO2/FiO2<320mmHg。采用保守的方法，我们假设Venturi面罩组术后低氧血症的发生率为45%，我们估计每组需要45例患者，才能发现干预组主要结局指标的发生率相对降低60%(干预组估计绝对风险为18%)。Ⅰ类错误为5%，统计功效为80%。考虑到消耗率低于5%，主要是由于违反协议和治疗之间的交叉，我们计划纳入94名患者。这项分析是在一个“改良意向治疗”人群中进行的，该人群包括所有接受分配治疗至少6小时的患者。正态分布采用Kolmogorov-Smirnov检验。正态分布的连续变量采用均值(±标准差)，而非正态分布的变量采用中位数(四分位数范围)。主要结局指标和其他分类数据的分析采用χ2检验或Fisher’s确切检验：所有这些结果均以Cochran-Mantel-Haenszel检验进行报告。对于在单因素分析中两组间其他相关结果分布有统计学差异的，进行Logistic回归模型：单因素分析时所有变量均为p≤0.20。绘制Kaplan-Meier曲线，通过log-rank检验评估从纳入到发生主要结局指标或相关次要结局指标的时间；对于次要结局指标，Cox回归分析也证实了从纳入到发生结局指标时，时间与治疗间的独立影响：log-rank分析中所有p≤0.20的变量都被包括在模型中。采用Bonferroni校正的两因素方差分析(ANOVA)分析两组患者PaO2/FiO2比值、PaCO2、呼吸困难的差异。在每个研究时间点对这些变量进行组间比较时，根据情况采用Student’st检验或Mann-Whitney检验。大多数有统计学差异的结果以均差和95%可信区间(95%CI)表示。双侧p≤0.05认为有统计学差异。采用SPSS (SPSS Inc. 2009年发布，18.0版本)进行统计分析。

结果

2015年9月至2018年4月，共计522名患者因肺癌接受胸科手术，99名患者符合研究纳入标准，96名患者接受了随机化分组。所有纳入患者均在手术结束时成功拔管，并在拔管后30min内接受相应的治疗。

因为对设备无法耐受，HFNC组的一名患者没有被纳入“改良的意向治疗”人群中，患者接受相应的治疗时间不到6小时。最终对95名患者的资料进行分析，其中HFNC组47例，Venturi面罩组48例。(图1)

表1显示了患者的人口统计学资料、相关的临床特征、主要合并症、术前动脉血气和呼吸功能，以及外科手术情况，两组无统计学差异。术前无1例患者PaCO2超过45mmHg。所有患者均行开胸肺叶切除术，拔管前平均机械通气时间HFNC组为215min±59，Venturi面罩组为222±119。

治疗开始时HFNC组所有患者平均FiO2为41%±5，气体流量均为50 l/min。Venturi面罩组治疗开始时平均FiO2为39%±4，纯氧流量为8±1 l/min，对应于33±2 l/min的额定气体流量。在相应的治疗期间，HFNC组的平均(CI 95%)额定FiO2为39%，Venturi面罩组为38% (p=0.23)。

表2显示了本研究的主要结果，在HFNC组和Venturi面罩组中，共计38例患者在拔管后96h内出现低氧血症(81% vs. 79%，HFNC组未调整的OR值[95% CI]为1.11[0.41-3]，p=0.84，图2)。同样，两组术后中到重度低氧血症的发生率无统计学差异：HFNC组为38%，Venturi面罩组为33%(未调整OR值为1.24[0.54-2.88]，p=0.67)。

次要结局指标未发现组间差异(即需要通气支持的急性呼吸衰竭的发生率、肺部并发症、停止治疗后需要氧疗的患者数量以及研究期间的呼吸困难)。

术后96h内，两组患者PaO2/FiO2无统计学差异(p=0.92)，但HFNC组患者术后1h PaO2/FiO2更高，分别为347 vs. 304 mmHg，均差值为44 mmHg[95% CI 8~80](p=0.017，图3)。

在研究期间，接受HFNC治疗的患者PaCO2较低，两组均差为2 mmHg[95% CI 0.5-3.4] (图3)。HFNC组8例患者(17%)和Venturi面罩组22例患者(46%)在随机分组后96h内出现高碳酸血症(PaCO2>45 mmHg)(p=0.004)：调整可能的混杂因素后，这一结果仍有统计学意义，OR值为0.18[0.06~0.54]，P=0.002(图4)。重要的是，两组患者的动脉血氧分压(PaO2)和动脉血氧饱和度(SpO2)在所分析的任何研究步骤中均无统计学差异(分别为p=0.49和p=0.80)。

讨论

该项随机试验选取开胸肺叶切除术患者，与Venturi面罩氧疗相比，拔管后预防性使用HFNC不会降低术后低氧血症的发生率，也不会对其他预先指定的次要结局指标(术后呼吸并发症和需要通气支持的呼吸衰竭的发生率、术后第2天需要持续氧疗的情况、术后呼吸困难)产生任何影响。以往对外科和危重病患者的调查显示，拔管后预防性HFNC可能对患者受益。与低流量氧疗相比，预先使用HFNC在危重病患者中取得了良好的效果，但在术后阶段结果似乎相互矛盾。在心脏手术后，使用HFNC不会改善氧合，也不会降低肺不张的发生率，但与进一步呼吸支持的需求降低有关，并可能在急性呼吸衰竭高风险患者中实现与无创通气同样有效的通气。腹部手术后，HFNC治疗不能减少术后低氧血症或肺部并发症的发生率。

不同的是，比较胸科手术后患者使用HFNC和低流量氧疗的试验得出了令人鼓舞的结果，这些患者被认为是呼吸并发症高风险的特定人群。胸腔镜肺切除术后的试验表明HFNC可改善氧合，降低术后并发症的发生率，并缩短术后住院时间。

如果不同的研究涉及拔管后HFNC和低流量氧疗的差异，比较HFNC和Venturi面罩的临床数据是有限的，仅限于危重疾病。由于空气卷吸效应，Venturi面罩能够在预定的FiO2条件下为患者提供通常高于30l/min的额定气体流量。这允许输送基本稳FiO2的中高气体流量，并使文丘里系统成为呼吸需求高患者氧疗的最佳、易于使用的“常规策略”。因此，虽然HFNC相对于低流量氧疗的氧合效益是即刻和显著的，但与Venturi面罩相比似乎更温和、延迟。这一方面有助于解释为什么如本研究所示，尽管与低流量氧疗相比，HFNC能够改善危重患者的脱机结果(并且在高危患者中表现得和NIV一样好)，但与Venturi面罩相比，HFNC的临床疗效可能有限。重要的是，HFNC和Venturi面罩在重症监护病房的脱机结果方面是否存在差异，将由最近一项大型随机研究(ClinicalTrials.gov NCT02107183)的结果加以澄清。

HFNC对氧合和术后低氧血症的发展没有明显影响，这与Maggiore等人的报道并不矛盾，Maggiore等人的报告表明，HFNC只有在治疗24小时后能够改善氧合。其研究是在重症监护病房中进行，研究对象是急性呼吸衰竭后停止机械通气、并在研究开始时出现低氧血症的患者，而我们的患者在手术后迅速恢复，可能减轻了由于供氧的技术对氧合的延迟性影响。在我们的研究中，接受HFNC的患者的PaCO2低于接受Venturi面罩的患者。虽然这个结局指标本质上是探索性的，我们发现HFNC组患者术后高碳酸血症的发生率较低。HFNC对CO2的好处是众所周知的治疗效果，因为其对上气道的冲刷和降低呼吸肌产生的CO2。此外，本研究中有超过一半的人群患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)：慢性呼吸衰竭患者容易发生与CO2蓄积有关的呼吸并发症，在临床条件稳定时也可从HFNC获益。

本研究具有一定的局限性。首先，它是单中心的研究，结果的普遍性可能是有限的；然而，患者是根据明确的纳入标准入组，这将提高我们研究结果的重复性。其次，工作人员和参与者对治疗分配无法采用盲法：尽管如此，我们考虑了临床上客观的结局不太可能受到评估者的非盲法影响。第三，我们没有像在其他地方那样衡量有效供氧的FiO2。因此，PaO2/FiO2比值的计算可能会有误差。尽管如此，我们的方法在临床上是可重复的，Venturi面罩的空气卷吸最终产生的中高流量可以帮助获得与HFNC相媲美的参数。第四，我们没有提供关于呼吸频率、呼吸做功或自主吸气的结果，然而，在临床试验的背景下，这些结果并不容易获得。最后，对术后高碳酸血症发展的分析是根据最近的证据进行的，这些证据表明HFNC对上气道CO2的排出有临床效果，但没有预先指定：这些结果虽然在调整可能的混杂因素后得到了证实，但应被视为产生假设的结果，而不是结论性的。 

结论

与Venturi面罩氧疗相比，开胸肺叶切除术患者拔管后早期预防性应用HFNC不能减少术后低氧血症的发生，不能减少术后肺部并发症的发生，不能缓解呼吸困难。由于最近的数据表明HFNC的一个主要效应是由对上气道的冲刷所介导的，预防性HFNC对CO2清除的益处可能会引起接受胸科手术患者的兴趣，因此需要进一步充分的调查。

文章来源

文献题目：

Mariano Alberto Pennisi, Giuseppe Bello, Maria Teresa Congedo, Luca Montini, Dania Nachira, Gian Maria Ferretti, Elisa Meacci, Elisabetta Gualtieri, Gennaro De Pascale, Domenico Luca Grieco, Stefano Margaritora and Massimo Antonelli. Early nasal high-flow versus Venturi mask oxygen therapy after lung resection: a randomized trial. 

期刊卷页：

Critical care (London, England) 2019, 23(1): 68.

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