Anesthesiology | 地氟烷特异性影响大脑皮层不同层面相互联系

本文由“Anesthesiology神经科学”授权转载

作者 | OMC

吸入麻醉药如何引起意识消失是一个Neuroscience和Anesthesiology领域尚未研究清楚的重要科学问题。

吸入麻醉药如何在中枢神经系统改变皮层神经元活动性？

对于这个问题，目前已有的研究结果初步表明，跟意识相关的感知依赖于顶叶-额叶皮层区域之间反复出现的神经元之间的相互联系（Recurrent neuronal interactions）。当意识存在时，皮层不同区域之间或者源于自上而下的信息保持相应传递1-3。与此对应的是，各种动物实验和临床研究初步证实，不同类型的全身麻醉药物似乎均会干扰皮质之间的电活动。全身麻醉药物在产生意识消失的药理作用时，会优先降低前后或额-顶叶方向连接4-7。

正如前两期介绍的文章8，在全身麻醉药物丙泊酚引起的意识消失中，丙泊酚优先减少从初级感觉皮质到次级感觉皮质的联系。使用皮质场电位测量发现，猴子视觉皮层的前馈效应在麻醉中有所下降。

对于这个科学问题，目前尚不清楚皮层局部环路内的神经元联系在全身麻醉下是如何被影响的。2020年5月在Anesthesiology发表了题为《Desflurane Anesthesia Alters Cortical Layer–specific Hierarchical Interactions in Rat Cerebral Cortex》的文章，采用皮层多电极记录，初步回答了这个问题：地氟烷麻醉产生意识消失时，皮层不同层面之间的神经元联系会被特异性影响；而这个局部环路的神经元连接变化很可能是引起更大区域之间失连接（Disintegration）的原因。

为了确定局部环路（Local cortical circuits）内的方向性电活动信息传递是否被地氟烷抑制，作者研究了大鼠初级（V1）和次级 (V2) 视觉皮层之间的神经元活动的相互联系（图1）。在V1和V2同时置入8个微电极，通过对这两个皮质区不同深度（第三层和第五层）的单一活动单位的细胞外记录，发现地氟烷能改变大鼠大脑皮层局部环路内特定层面之间神经元电活动的交互作用。

图1:  A：微电极的排列及植入示意图。一共16个记录单元，V1和V2各8个，分别在皮层的第三层和第五层。B：举例在一个记录中的20个神经元活动的脉冲光栅图(上)和二进制表示的脉冲(下)。红点表示每10毫秒Bin中至少有一个spike，绿点表示没有spike。C：不同区域相互信息和传递熵的联系示意图 (黄色和绿色区域)。D：V1和V2内所有记录单元的平均神经元放电（Spike rate）在地氟烷麻醉下的示意图，V1和V2内的神经元放电均会被麻醉浓度的地氟烷抑制。

接下来作者就基于这个记录系统分析了地氟烷麻醉对感觉皮层局部环路内的影响。其主要分析了三个参数：

MI，mutual information，指的是记录单元之间的神经元电活动的相互传递，通过一系列计算，确定了两个特定区域之间可能存在因果关系的变化。

TEs，sum of transfer entropies，转移熵，是一个量化两个系统相关程度的参数）。这个参数的引入是为了评估电活动传递的方向性，假定两个特定的相互联系的区域X和Y, TEX-Y 和TEY-X是不一样的，熵（entropy）可以理解为不确定性的量度，熵越大，这个方向事情发生的概率越低（热力学定律说特定封闭体系的熵值一定会增加，但有两个方向时会优先往轻松的方向）。

DI, directionality index; 这个参数的计算就是基于两个方向的传递熵值，评估传递的方向性。

经过一系列的计算分析以后，研究结果发现：

    1. 地氟烷能够抑制初级（V1）和次级 (V2) 视觉皮层之间以及皮层内第3层和第5层神经元之间的相互作用 (图2) 。在8% 地氟烷麻醉时，与清醒状态相比，V1-V2之间和L3-L5之间的Mutual information分别下降了37 %和41 %。

图2: 在V1和V2记录地氟烷在互信息（Mutual information）中的作用。1-9分别代表地氟烷的不同浓度（0，2，4，6，8，6，4，2，0%）。

    2. 由于MI是一种无方向定量，因此为了评估地氟烷对神经元信号传递在方向性上相互的作用，作者计算了转移熵，发现地氟烷能够剂量依赖性降低视觉皮层的转移熵总和。与baseline（0%）的地氟烷1.86 ± 1.56（V1-V2）和1.87 ± 1.67 bits (L3-L5) 相比，8%的地氟烷能够将转移熵总和降低为0.43 ± 0.37 and 0.41 ± 0.37 bits，分别降低了77%和78%。转移熵的方向性系数的降低提示了次级和初级视觉皮层间反馈的优先抑制 (P = 0.001)。

图3:地氟烷能够剂量依赖性降低视觉皮层的转移熵总和。1-9分别代表地氟烷的不同浓度（0，2，4，6，8，6，4，2，0%）。

3. 作者进一步发现，地氟烷对V2→V1，L3→L5的方向性传递（directionality index）的特异性作用，与MI和转移熵类似，即高浓度地氟烷使反馈连接降低 (图4)。地氟烷浓度为8%时，比基线时的0.11 ± 0.18 a.u（V2 →V1）降低89%。特别是在皮层第五层（V2L5→V1L5），与基线相比几乎完全抑制。

图4: 地氟烷对Directionality index（传递方向指数）的作用，表明高浓度地氟醚使反馈连接（V2至V1）降低。

总之，作者发现地氟烷能干扰大鼠视觉皮层整体以及皮层特异性区域间神经元相互作用，尤其对V2-V1反馈具有特异性抑制作用。通过这些结果推测全身麻醉导致意识消失的机制，可能与全身麻醉药引起的局部环路的神经元连接性改变，不断累积从而导致更大区域的皮质神经元失连接有关。

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参考文献：

 1. Lamme VA, Roelfsema PR: The distinct modes of vision offered by feedforward and recurrent processing. Trends Neurosci 2000; 23:571–9

2. Dehaene S, Changeux JP: Experimental and theoretical approaches to conscious processing. Neuron 2011; 70:200–27 

3. van Vugt B, Dagnino B,Vartak D, Safaai H, Panzeri S, Dehaene S, Roelfsema PR: The threshold for conscious report: Signal loss and response bias in visual and frontal cortex. Science 2018; 360:537–42 

4. Voss LJ, García PS, Hentschke H, Banks MI: Understanding the effects of general anesthetics on cortical network activity using ex vivo preparations. Anesthesiology 2019; 130:1049–63 

5. Imas OA, Ropella KM, Ward BD, Wood JD, Hudetz AG:Volatile anesthetics disrupt frontal-posterior recurrent information transfer at gamma frequencies in rat. Neurosci Lett 2005; 387:145–50 

6. Hudetz AG, Mashour GA: Disconnecting consciousness: Is there a common anesthetic end point? Anesth Analg 2016; 123:1228–40

7. Mashour GA, Hudetz AG: Neural correlates of unconsciousness in large-scale brain networks.Trends Neurosci 2018; 41:150–60 

8. Krom A J , Marmelshtein A , Gelbard-Sagiv H , et al. Anesthesia-induced loss of consciousness disrupts auditory responses beyond primary cortex. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020:201917251.

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