保护性单肺通气患者不同呼气末正压下通气血流比例失调与呼吸力学的生理学评价

侧卧位单肺通气(OLV)的时候，动脉氧合常常由于非通气侧的强制性分流而受损，在通气侧肺，由于肺不张的产生造成通气肺容量减少以及通气-灌注失调导致氧合进一步减少。应用呼气末正压（PEEP）可以改善通气侧肺的肺内分流。然而，目前的研究结果是存在矛盾的，有些研究显示PEEP可以持续改善氧合，而有些则认为其对患者氧合无益甚至会恶化氧合。这种矛盾的部分原因可能在于不同研究中PEEP和潮气量（VT）之间相互影响的不同。事实上，此前的研究中，OLV期间使用的VT在6-10ml/kg之间。大潮气量本身可通过肺不张区域减少而降低肺内分流，但这种策略可能有害，会造成肺损伤并促进细胞因子产生。因此，OLV期间的正确VT成为研究重点，近期研究结果表明OLV期间，将潮气量设为4-5ml/kg理想体重（PBW）较为合适。

由于低潮气量更可能引起肺不张，本研究的目的在于探究低潮气量单肺通气时使用较高的PEEP是否既可通过减少分流改善氧合，又可通过降低驱动压改善呼吸力学/肺力学。因此，在胸腔镜手术患者单肺通气（4-5ml/kg PBW）期间，我们应用不同水平的PEEP（0，5和10cmH2O），监测通气/血流比值和呼吸力学，尝试描述增加PEEP后的生理效应。

材料与方法

本文收集并分析了2016年1月至11月在费拉拉大学医院（意大利）全身麻醉下行胸腔镜手术的41位患者数据。本研究已获我院伦理委员会批准并在clinicaltrial.gov完成注册，且在术前与患者签署知情同意书。

选择年龄超过18岁、ASA分级I-III级、需单肺通气和侧卧位的电视辅助胸腔镜手术进行选择性肺叶切除或肺切除的患者。排除血流动力学不稳定（收缩动脉压低于80%基线值）、严重慢性呼吸衰竭（全球阻塞性肺病倡议3或4期的慢性阻塞性肺疾病患者）、术前血红蛋白低于10g/ml、需临时改为开胸手术、计划短于30分钟手术的患者。

所有患者术前常规按照美国胸科协会标准取坐位，测肺功能。测量项目包括：肺总量、FEV1、FVC、ERV、KCO。所有患者行全身麻醉，全麻诱导前于T3-T6间隙硬膜外置管并注射3ml0.25%布比卡因。

所有患者在诱导期间均使用80%的吸入氧浓度，防止术后肺不张的发生，诱导使用丙泊酚（1.5-2mg/kg），芬太尼（3ug/kg)，罗库溴铵（0.6mg/kg)诱导插管。诱导后插入型号合适的双腔管（带侧孔），纤维支气管镜引导定位。术中以丙泊酚（150-200μg·kg -1·min–1），瑞芬太尼（0.1-0.2μg·kg-1·min–1）和顺式阿曲库铵（2μg·kg-1·min–1）维持。平衡液以3ml·kg-1·h-1 速率输注。

患者使用Drger Primus呼吸机的方形血流波形通气。在双肺通气期间，VT设定为6-8 ml/kgPBW和0 PEEP。在OLV期间，根据实验方案，将VT降至4-5ml/kgPBW，PEEP为0至10cmH2O不等。FiO2设为可维持外周血氧饱和度（SpO2）等于或大于92％。吸-呼气比设为1：2，调整呼吸频率以维持动脉PaCO2在40-60mmHg。

呼吸力学通过前文所述的常数V’/快速闭塞法来评估。通过增加吸气末暂停至40%来获得吸气末闭合容量。驱动压(ΔP)通过平台压减去PEEP来计算，肺动态顺应性（CRS）计算公式为Vt/（吸气末平台压-PEEP）。 

患者使用Dräger Infnity C700 监护仪常规监测心电图、SpO2、呼气末二氧化碳，并通过动脉置管连续监测动脉血压。后者按照我院有创血压监测标准于全麻诱导前、局麻下进行，并常规采集样本行动脉血气监测，动脉采样后在均在三分钟内进行动脉血气分析。并且每位患者均使用BIS进行麻醉深度监测。

肺内分流和V/Q的测量用到的是Automatic Lung Parameter Estimator （ALPE）测量系统，为了测量患者的V/Q比值，需要研究人员改变三到四次的吸入氧浓度，在各个氧浓度下，分别测量患者通气量、氧耗、SpO2、CO2产生量以及吸入呼出气体的O2和CO2含量。通过在呼吸回路中插入采样管自动进行流速、O2和CO2测量，SpO2监测于手指上进行。同时，根据动脉血气血气定标估计出酸碱平衡和PaCO2等参数。这些参数用来在肺三室模型中标定通气和灌注情况，两个通气和灌注室以及一个单独灌注室，描述肺分流术。这个模型同时考虑了很多肺外因素包括酸碱平衡、血红蛋白含量、血红蛋白与氧非线性结合、心输出量和测得的耗氧量。该模型和之前在ICU患者中使用的一样，假定心脏指数为3.7L·min–1·m–2  。以格翰和乔治的公式，根据身高和体重来计算体表面积。通气和灌注的参数估计如下示。众所周知，改变吸入氧浓度可以用来确定有无发生肺内分流，当存在吸入氧浓度100%的时候依然存在氧合问题，那么一定存在肺内分流。吸入氧浓度为100%的时候，会增加吸收性肺不张的风险，所以ALPE系统的原则也是，当确定发生肺内分流的时候，提高吸入氧浓度并无益于SpO2的上升。而在低V/Q处，提高吸入氧浓度则可以提升SpO2。因此，通过这样几次调节吸入氧浓度，该系统可以估算出是否发生了分流或者是低V/Q。同时ALPE还考虑呼气末肺毛细血管排除CO2能力对高V/Q分流、低V/Q分流的影响。为了便于理解，从ALPE分析中获得的通气和灌注估计值被转换成指数，用来描述高V/Q和低V/Q区域。低V/Q失衡意味着肺泡血液与气体之间氧分压差低，例如，10Kpa的低V/Q指数意味着要把吸入氧浓度提高10%才能改善氧合。而高V/Q常有CO2气体排出不够，预示血流分流短路过多开放，呼气末肺毛细血管排除CO2的能力下降。该系统已经在很多患者中适用。

研究方案

于术前患者仰卧位、PEEP值为0、双肺通气时，测量TLV基线值（1），侧卧位开始OLV且非通气侧肺塌陷后再次测量（2）。立即将非通气侧的气管导管断开（图1），与大气相通，待评估过肺内分流、呼吸力学和在ZEEP下气体交换后，我们以随机顺序对其增加5或者10cmH2O的PEEP，并维持15分钟以达到平衡。由计算机生成数字进行随机化。分别测量呼吸力学、血流动力学和气体交换参数。技术路线图如图1所示。

统计分析

使用SPSS 20.0进行统计分析。数据的正态分布使用Shapiro-Wilk正态检验。数据以均值±SD或中位数（四分位间距）描述。不同PEEP水平测量结果差异的正态分布和非正态分布的变量分别用重复测量方差分析和Friedman秩和检验。多重比较通过Bonferroni矫正P值。治疗效果表示为平均差异和95％CI或中位差异（四分位间距）。Pearson积矩相关R方分析用于分析相关性。相关性强度取决于r的绝对值（0.20-0.39为“弱”,0.40-0.59为“中等”，0.60-0.79为“强”）。所有针对主要和次要结果的分析均为预先计划好的；此外，确定一组患者的ΔP未随PEEP升高而下降后，进一步进行事后亚组分析以描述生理变量。进行双尾统计假设检验，P≤0.05认为差异有统计学意义。

样本量计算

根据主要观察结果来推算样本量：侧卧位OLV患者在增加PEEP的条件下，肺内分流情况的改善。基于至少90%的功率，在使用5cm的水采用配对t检验，α=0.05时从38±5%到34±7%，需要监测40名患者分流分数的平均差异。这与先前研究OLV期间VT为10 ml/kg时PEEP的影响时观察到的分流分数差异一致。最终共招募50名患者，由于退出实验、参与中断以及计划外转开胸手术等原因，脱落率为20%。使用medcalc软件（版本9.3.6.0）进行样本量分析。

结果

研究人群

在50名患者中，最终41名完成了研究，其临床和人口统计特征如表1所示。数据均无缺失。双肺通气期间，PEEP为0时，肺内分流率为 19% (9-23)，CRS为36.2±10ml/cm H2O，∆P of 13 ±4cm H2O.改为OLV时，当PEEP仍为0时，分流率升至33% (27-45)，而CRS降至22±5ml/cmH2O ，∆P 升至16± 3 cm H2O. 血流动力学在整个实验过程中均没有变化（表2）。

PEEP对通气/血流比例和呼吸力学的影响

在单肺通气期间，PEEP从0cmH2O增加到5 cmH2O再增加到10cmH2O导致分流比例下降分别为5％（0-11）和11％（5-16）（P <0.001），而同时CRS从 3ml/cm H2O (CI1.4 - 4.6) 增加至6.7ml/cm H2O (CI 4.7-8.5)(P < 0.001)。PEEP为10cmH2O时，驱动压力从0cmH2O±2cmH2O正呼气末压力下的16±3cmH2O降至12±3cmH2O（P <0.001）。不管PEEP水平如何，高V/Q比值在双肺通气和单肺通气之间没有显着差异（图2）。研究结果呈现一定趋势：高V/Q区域，PEEP为10cmH2O时，ΔP随PEEP增加而增加。与PEEP为0cmH2O相比，PaO2/ FiO2比率仅在PEEP为10cmH2O时显著增加，281（129-243）mmHg VS 142（96至168）mmHg（P <0.001）。

单肺通气期间分流严重程度的预测因子

在ZEEP（PEEP为0）期间，OLV期间ERV(补呼气量)与分流量之间存在强烈的负相关（r ＝-0.79；r2= 0.62；P<0.001）（图3）。PEEP为5cmH2O和10cmH2O也存在相似关系，但相关性较弱（r=-0.72；r2=0.52；P<0.001）及（r=-0.58；r2=0.40）。此外，KCO（转移系数)和分流之间存在中度相关性（r=-0.47；r2=0.23；P=0.04），体重指数与分流之间呈弱相关性（r=0.33；r2=0.12；P=0.03）。

讨论

本研究的主要发现为：在单肺通气期间行“保护性”小潮气量通气的患者中，需10cmH2O的PEEP来降低分流分数和驱动压力以增加氧合。在接受全身麻醉和肌肉松弛的患者中，伴有肺不张发生的FRC减少会损害通气/血流比例。在单肺通气期间，非通气侧肺中通气不足以及通气侧肺中麻醉引起的肺不张可进一步导致通气/血流比例失调和缺氧。但是，未得出单肺通气期间用以改善氧合的正确PEEP值。这可能是由于分流受呼吸模式特别是VT与PEEP之间相互作用的高度影响。最近，“肺保护通气”的概念从ARDS扩展到了麻醉领域，强调尽量减少肺不张和过度膨胀，提倡使用小潮气量和“合适”的PEEP水平。然而，与推荐的用于双肺通气期间的保护性通气相比，单肺通气可能需要更低的潮气量。相较于10ml/kg的潮气量，在胸科手术中，潮气量设置为5ml/kg时，可以降低TNF-α、IL-8和IL-10的水平。值得注意的是，动物实验表明，10ml/kg的潮气量更易导致因通气不均而造成的肺损伤。Qutub等人的研究进一步证明小潮气量在单肺通气中的角色，与4ml/kg的VT相比，8ml/kg甚至是6ml/kg的Vt都会加重肺水肿。因此，Lohser和Slinger建议，在OLV中，潮气量设置为4或者5ml/kg PBW较为合适。然而，使用小潮气量可能会加重通气侧肺不张的可能性。Cereda等人的研究表明，急性肺损伤病人中，使用小潮气量可致肺顺应性下降，但是使用适当的PEEP可以减轻这一作用。设置小潮气量而不加用PEEP时，确实容易加剧肺不张和术后肺部并发症的发生。  

我们建议当潮气量设置为4-5ml/kg的时候，将PEEP值设定为10cmH20，因5cmH20的PEEP确实不能够改善氧合，降低肺内分流和驱动压（图2）。近年来，Neto等人的研究表明，术中驱动压力越高，术后肺部感染的风险也随之上升，这在接受胸科手术的患者中也一样。值得注意的是，我们的患者在不使用PEEP时，有大部分（65%）的患者ΔP都超过了14cmH2O，且最近的研究描述了这种ΔP的降低与ARDS患者死亡率之间的显著关联。鉴于我们的患者在OLV时使用10cmH20的PEEP后，ΔP从16±3cmH20降到12±3cmH20(P < 0.001)，而且ΔP超过14cmH20的比例也大大减小（29%），我们建议在OLV期间联用小潮气量和相对高的PEEP以降低患者术后肺部并发症的发生。然而，我们的研究并没有设计研究呼吸策略对临床结果的影响，需要进一步的研究来证实这一点假设。

但也有一种说法，尽管使用了小潮气量，单肺通气期间使用PEEP还是会使肺泡过度膨胀。在我们的研究中，我们测量了高V/Q区并作为一个标记,发现无论是增加5还是10cmH20的PEEP，联用小潮气量的时候，都不会增加死腔量。基于这些研究结果，我们认为使用PEEP不会引起肺泡过度膨胀。然而，在ARDS的文献中经常可以看到，肺泡过度膨胀通常以CT以及过度充气和生理无效腔的关系来评估（西区1）。有趣的是，我们观察到一个不太显著的趋势，仅在少数患者中PEEP增加导致了高V/Q（6/41;15%），且驱动压没有随PEEP增加而降低。在这部分对增加PEEP而缺乏相应生理性反应，降低驱动压的患者中，同样也存在肺内分流，患者的中位值变化很小(PEEP 0: 32% ; PEEP 5: 33% ; PEEP 10: 28% )。

因为接受胸外科手术的病人，都存在不同程度的肺内分流，大概20-30%,我们调查了可能的分流决定因素并预测了术中低氧血症的高风险因素。有趣的是，我们发现术前ERV与肺内分流率有很强的负相关（r=-0.79；r2=0.62）（表3）。其他肺活量测定参数，如第1秒用力呼气量、FVC和Tiffenau指数，则不适用。而其他临床或肺活量测定变量则对肺内分流（KCO）预测水平较弱（体重指数和FVC/肺活量）。术前ERV和术中分流之间的关系可以用两种因素来解释。第一，FVC和ERV本身就受麻醉的影响而降低。第二，如果患者本身术前ERV就很低，那么全麻会进一步降低，并且导致功能残气量低于闭合容量。Rothen等人[44]之前证实，当闭合容量大于功能残气量的时候，肺内分流增多。PEEP可以增加ERV，使其大于闭合容积，减少分流，从而减弱本研究中术前ERV与围术期分流的关系。

我们的研究也有一定的局限性。首先，尽管整体分流水平与之前的文献报道的相似，但是这是一个单中心的研究。我们的研究结果可能会受当地外科和麻醉水平的影响。第二，本研究中使用的通气灌注匹配评估技术采用三室肺模型。与氧合指数（如pao2/fio2）相比，该模型在描述数据方面有了实质性的改进，但还并不是多惰性气体消除技术（MIGET）中使用的复杂的50室模型，这是评估气体交换的参考方法。

尽管我们这项技术要比上述的方法要简单，但是却很好的适用于MIGET的数据,该模型与MIGET相似，可以精确的模拟动脉氧合。因此，考虑到MIGET技术花费高昂，该方法可作为床边评估V/Q的一种方法。虽然这里使用的模型涵盖了几个肺外参数，但是并没有测量心输出量，只是默认其为一个常数。这对于评估患者的肺内分流来说可能是个潜在的误差来源，应为PEEP可能会通过几种机制来影响心输出量，例如降低心脏前负荷或者是增加右心后负荷。然而，过往的研究表明，在OLV期间，对通气侧肺加用PEEP，对于心输出量来说并无太多影响。甚至积极的肺复张时也只是对CO有着轻微的影响。此外，之前对于该模型的验证研究表明，CO每改变一升，肺内分流估计值会随之改变2%。还应值得注意的是，表2所述的高V/Q值代表的是肺水平的气体交换的一个功能性的描述，而是通常CT所说测量到的一个解剖性的评估。最后，尽管我们的研究结果显示增加PEEP的短期生理效应是积极的，但仍需进一步研究，以确定保护性OLV与10cmH20的PEEP联合应用是否会改善术后结局，或者对于某些患者来说，是否更高的PEEP会对他们有益处。

总之，本研究表明，在低潮气量单肺通气期间，加重合适的PEEP从而防止术中驱动压以及肺内分流升高尤其重要。PEEP值设置为10cmH2O可能较为合适，我们的研究表明，设置PEEP水平可以不必考虑高V/Q。本结果对于设计OLV期间的肺保护通气方案具有潜在的临床意义。

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