在研乙肝新药ATI-2173：一种新型肝靶向非链终止核苷酸治疗方案

ATI-2173 是 Antios Therapeutics 公司研发的一种新型的肝靶向分子，是克拉夫定的改进型 —— 克拉夫定5'-单磷酸酯，旨在通过对克拉夫定的药代动力学特征进行改善，降低全身暴露水平，从而提供临床应用于慢乙肝的治疗并消除骨骼肌病等不良反应。

跟其他核苷酸类似物不一样，活性的克拉夫定5'-三磷酸酯是一种非竞争性，HBV聚合酶非链终止抑制剂，可在土拨鼠HBV模型和人类中（停止治疗6个月后）延长降低的病毒血症持续时间。

先前临床研究已经发现，在一小部分慢乙肝患者中经长期的克拉夫定治疗后被发现表现出可逆性骨骼肌病（如骨痛、骨软化、骨折等），随后被中止。克拉夫定在亚太地区某些国家是已经获批用于慢乙肝治疗的，至于国内为何没被批准略晓薛没去了解过，欢迎知道克拉夫定更多故事的朋友更大家分享。

ATI-2173 的设计是通过用5‘-氨基磷酸酯修饰克拉夫定从而将5’-单磷酸酯输送到肝脏的。通过绕过克拉夫定的磷酸化这第一步步骤，在肝脏中的5'-单磷酸酯直接转化为活性的5'-三磷酸酯。

ATI-2173 是一种选择性HBV抑制剂，在原代人肝细胞中的抗HBV EC50为1.31nM，而对肝细胞，骨骼肌，肝，肾，骨髓和心肌细胞的毒性极小或无毒性。

与恩替卡韦，拉米夫定和阿德福韦耐药相关的病毒聚合酶突变可降低 ATI-2173 活性，但衣壳抑制剂类药物的耐药突变并未能使 ATI-2173 活性降低。

研究证明单剂量口服 ATI-2173 肝提取率达82％，进食与否对此无影响，与等摩尔口服剂量的克拉夫定相比，ATI-2173 给药后的外周血克拉夫定暴露大大降低。

尽管血浆克拉夫定的暴露减少，但是与克拉夫定相比，ATI-2173 给药后肝脏中的 5'-三磷酸浓度是相等的。

通过选择性地将5'-单磷酸酯传递至肝脏，同时保留5'-三磷酸酯的独特抗HBV活性，ATI-2173 可以提供改善的药代动力学特征从而提供临床应用，克拉夫定全身暴露的减少还有可能消除骨骼肌病。

Antios Therapeutics 已于今年2月份启动该在研乙肝新药 ATI-2173 的首个人体 Phase I 期临床试验。Phase Ia 期研究是一项针对健康志愿者的随机，双盲，安慰剂对照单次递增剂量（“ SAD”）研究，旨在评估该化合物的安全性，耐受性和药代动力学特征。

公司计划在完成 Phase Ia 期研究的 SAD 和 MAD 队列后，开始进行HBV感染受试者的Phase Ib 期多递增剂量（“ MAD”）临床研究。