非劣效性和等效性试验报告--晚课学习

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CONSORT（报告试验的综合标准）声明，包括一个检查表和一个流程图，是一个指导方针，旨在帮助作者改进随机对照试验结果的报告。最近一次更新是在2010年。它的主要焦点是两个平行组的单独随机试验，评估一种治疗方法与另一种治疗方法的可能优势。CONSORT声明已经扩展到其他试验设计，如集群随机化，非劣效性和等效性试验的建议是在2006年提出的。在本文中，我们在2010年版的CONSORT声明和2008年版的CONSORT声明的基础上，对CONSORT清单的非劣效性和等效性试验进行了更新扩展，并提供说明性的例子和解释，这些项目不同于主要的2010年配偶清单。其目的是改进非劣效性和等效性试验的报告，使读者能够评估其结果和结论的可靠性该声明最近更新为CONSORT 2010，包含了报告随机对照试验的循证建议，包括显示试验参与者流程的图表。

这是consort声明的具体内容，包括了25个项目，分别从文题、摘要、引言、方法、结果、讨论等方面阐述了报告随机试验时应包含的信息。                

这是非劣效性实验中可能观察到的几种结局，中间这条黑线代表新治疗和对照治疗疗效差距为零的情况，往左是新治疗更优，往右是新治疗更差，虚线代表非劣效性界值，横线代表治疗差异的双侧可信区间，A代表CI完全位于0的左边，新的治疗方法更优，B和C，如果CI位于δ的左边并且包括零，新的治疗是非劣的，但没有显示出优越性，D、 如果CI完全位于δ的左侧，完全位于零的右侧，则新的处理在定义上是非劣的，但在排除零处理差异的意义上也是劣的。这种令人费解的情况很少见，因为它需要非常大的样本量。这也可能是由于非劣效性界值太大造成的。E和F，如果CI包括δ和零，则差异不显著，关于非劣性的结果不确定。G、 如果CI包括δ且完全在0的右边，则差异在统计学上是显著的，但当δ取更大值时，结果是不确定的。H、 如果CI完全高于δ，则新的治疗效果较差。                 

本检查表涉及非劣效性试验，但同样的问题也适用于等效性试验；本检查表按照CONSORT集团目前推广的样式对检查表进行了重新格式化，以用于非药物干预，实用性试验和整群随机试验的扩展。我们在两栏中显示内容，第一栏包含CONSORT 2010清单，第二栏包括非劣效性试验的修订版。对于每个扩展项，我们提供一个或多个良好的报告示例并且提供解释。                    

步骤1：检索阳性对照药物的既往临床研究文献，筛选阳性药与安慰剂对照的随机对照试验。步骤2：如果步骤一筛出多项RCT，则需通过Meta分析的方法汇总阳性对照药与安慰剂的综合疗效差异δ，δ一般表达为95%可信区间；为避免夸大阳性对照药的疗效，一般选择95% CI的上/下限（根据结局指标确定）作为阳性对照药VS安慰剂的疗效差δ。步骤3：一般取步骤2获得的疗效差的一定比例作为界值Δ（通常Δ=20%-50%δ），具体取多少比例需临床专家与统计学家共同商讨，综合考虑阳性对照药的疗效强度、结局指标、病情程度等，确定可接受的非劣疗效范围。              

使用非劣效性设计的理由应包括在类似情况下对照疗法疗效的证据。如果已有的试验证明了参考治疗相对于安慰剂的优越性，则应予以引用。如果尚无此类试验，则应提供对照治疗有效性的其他证据。应该总结新疗法相对于对照疗法其他潜在优势的证据，以证明使用新疗法的效果非劣效于对照治疗。当前试验的一个目的可能是提供或支持这种证据。        

作者应具体说明非劣效性假设适用于哪些结果以及优效性假设适用于哪些结果。通常，非劣效性假说是指主要终点，而新疗法有望提供其他优势，例如更少的不良反应或更低的成本。如果试验是多组的或治疗具有析因结构，则应指定非劣效性假设适用的比较。如果计划对非劣效性假设和优效性假设进行顺序检验，则也应报告。应说明选择非劣效界值的理由以及界值是基于相对尺度还是绝对尺度，因为相对尺度往往不太容易得出非劣效结论，特别是当观察到的比率小于预期比率时。应报告用于设置非劣效界值的方法。如果非劣效性界值设置得过大，则该试验可能误将无效的新治疗显示为非劣效治疗（I类错误）                  

应指定非劣效性的界值△，并最好根据临床实际情况进行合理调整。如果△太大，那么接受真正的劣效治疗作为非劣效治疗的风险就太大了。这种情况与严重后果如死亡特别相关。另一方面，定义非常小的△可能会产生不确定的结果，如果要获得足够的把握度，则需要进行非常大的试验。            

在优效性试验中，如果中期分析显示新治疗有效性的明确证据，则继续试验并拒绝给予对照组新的有效治疗可能被认为是不符合伦理的。相反，在非劣效性试验中，如果在试验完成前证明主要结果为非劣效性（使用预先设定的非劣效性界值），因为对照组已经接受了标准治疗，而实验治疗并没有出现明显的恶化，所以停止试验的伦理需要更少。此外，如果在中期分析中发现非劣效性，并且点估计是有利的，那么研究人员或数据监测委员会可能希望继续下去，以进一步证明优效性。因此，在非劣效性试验中，通常更适合根据安全性结局和优效性假设制定中止原则。非劣效性试验的疗效停药规则可能是不对称的，即，如果新的治疗出现比标准治疗差的情况，可能倾向于提前停药，但如果新的治疗出现更好的情况，则有助于持续更长时间。对于非劣效性试验，无效性的正式终止原则可能特别重要（考虑到与已证实的标准疗法的比较）。有人认为，在非劣效性试验中，将观察到的效果与“无效果”点而不是非劣效性界值联系起来可能更适合于考虑无效性和危害性，“在试验因无效而停止之前，数据必须显示有说服力的损害证据。”              

任何试验的结果都必须与其目的有关。对于结果的解释，如图1所示，如果治疗之间差异的双侧可信区间的上限低于△，则可以认为是非劣效性。其他解释，例如依从性差，中途退出，招募不太可能反应的患者以及治疗交叉也需要考虑。相反，如果可信区间的上限超过非劣效性界值，那么无效假设是合理的。如果如图1的情况A所示，治疗差异的双侧可信区间完全位于零的左侧，则可以得出合理的结论：有统计学上的显著证据表明新治疗优于参考标准 ，前提是在方案中已经预先设定了优效性的假设，并且是使用的ITT分析。          

作者：李大辉  

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