晚期NSCLC患者对接受PD-L1检测及PD1/PD-L1抑制剂治疗认可吗?

2020
07/14

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肺癌是现今发病率和死亡率增长速度最快的肿瘤,尤其晚期患者的治疗一直面临瓶颈无法突破。目前的治疗方式,依旧是以化疗为主,靶向治疗也只能针对少数具有靶向标志物的患者。

肺癌是现今发病率和死亡率增长速度最快的肿瘤,尤其晚期患者的治疗一直面临瓶颈无法突破。目前的治疗方式,依旧是以化疗为主,靶向治疗也只能针对少数具有靶向标志物的患者。
直至免疫药物Pembrolizumab横空出世才开启了免疫治疗的新潮,该药物是基于KEYNOTE-024的III期临床研究结果,优势人群为PD-L1(≥50%)高表达的转移性非小细胞肺癌患者。
随后几年相继启动了一些列临床研究,例如KEYNOTE021,042,189,407,Impower-150,扩大了获益人群使得PD-L1表达阳性较低或阴性的患者也能从中获益。然而真实世界中,PD-L1表达阳性是否可作为免疫药物的必要biomaker?目前尚无定论。

▼ 疫检测点抑制剂在晚期NSCLC发展历程  

随着免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抑制剂)在临床上的广泛应用,临床实际中究竟有多少的患者会选择免疫治疗?哪类人群会采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗?PD-L1表达情况如何影响患者用药抉择?一直是大家比较关心的问题。

最近在JAMA Network Open(IF 5.08)发表的一篇真实世界的回顾性研究“Association ofProgrammed Cell Death Ligand 1 Expression Status With Receipt of ImmuneCheckpoint Inhibitors in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer”,就针对晚期非小细胞肺癌患者PD-L1表达状态与接受免疫检测点抑制剂治疗的情况做了全面的比较分析。
 

研究构建了2个分析队列用以评价PD-L1检测与免疫检测点抑制剂(ICIs,immune checkpoint inhibitors)治疗的变化趋势。

研究共纳入的45631例晚期NSCLC患者,平均年龄68.4。其中21 614例(47.4%)女性患者。
主要研究目的:评估NSCLC患者接受任何形式的一线ICIs治疗与PD-L1检测的相关性。
次要研究目标:确定Pembrolizumab一线获批伴随PD-L1检测的变化趋势和相关影响因素;分析PD-L1检测结果是如何纳入晚期NSCLC一线治疗中的。

▼ 研究模式图

 


▼ 纳入分析的患者基础数据信息

 

研究结果具体如下:

PDL1检测在晚期NSCLC患者中的接受度呈上升趋势

Pembrolizumab于2016年10月获批后,进行PD-L1检测的NSCLC患者比例迅速上升。NSCLC患者在确诊的30天内进行PD-L1检测的人数从2015年到2018年增长了10倍(7.2% vs 73.2%)。总体来看,5482例(70.4%)符合条件的患者接受了PD-L1检测,其中4848例(88.4%)有监测结果。
多因素分析结果显示:女性患者(OR,1.22; 95%CI, 1.10-1.36)和非鳞癌患者(OR, 1.68; 95%CI, 1.34-2.10)与PD-L1检测几率高度相关。由此可见,药物适应症的获批对NSCLC患者是否进行PD-L1检测具有很大影响,也体现了国家实践积极响应了PD-L1检测对一线ICI治疗患者的筛选作用。

▼ NSCLC患者接受PDL1检测的变化趋势

 

▼ NSCLC队列中PD-L1检测相关因素的多变量Logistic回归模型(N=7,785)

 

接受PD-L1检测的患者一线接受ICIs治疗的几率高

一线接受ICIs治疗的NSCLC患者的总体比例增加,越来越多未接受PD-L1检测的患者开始接受免疫治疗,且在近期的数据中表现尤为明显。与未接受PD-L1检测的患者相比,接受PD-L1检测的患者更常接受ICIs治疗(755例[32.8%] vs 2975例[54.3%])。
PD-L1(≥50%) 高表达的患者中有1541例(83.5%)接受ICIs治疗;然而,PD-L1阴性或低表达的患者使用ICIs治疗也较常见。PD-L1表达阴性和未经检测的患者中分别有348例(32.3%)和755例(32.8%)患者在一线接受了ICI治疗。
因此,与未检测的患者相比,接受PD-L1检测的患者一线接受ICIs治疗的几率更高(OR, 2.11; 95%CI, 1.89—2.36)。

▼ 晚期NSCLC患者接受PD-L1检测及一线接受ICI治疗的整体趋势

  

▼ Pembrolizumab单抗获批各适应症期间PD-L1表达状态与患者一线接受ICIs治疗的相关性

  

▼ 根据PD-L1表达情况晚期NSCLC患者一线治疗方式选择的汇总

  

PD-L1表达状态可能决定ICIs治疗方式

PD-L1表达较低或未检测的NSCLC患者接受ICIs治疗的人数呈上升趋势。2016—2018年间,PD-L1阴性或低表达患者一线ICIs治疗的人数增长了4倍(13.2%vs 53.4%)。此外,未检测PD-L1表达状态的患者一线接受ICIs治疗的人数也增长了2.5倍(17% vs 43.8%)。
PD-L1(≥50%)高表达的患者依然是ICIs使用的主要人群(67.4% vs 82.3%)。在治疗方式选择上,256例(73.6%)PD-L1阴性或低表达患者选择ICIs联合化疗治疗,1264例(68.5%)PD-L1高表达的患者选择ICIs单药治疗。而接受一线ICIs的PD-L1阴性的患者中,仍有91例(26.1%)选择单药治疗。
基于2017年5月,Pembrolizumab联合化疗获批用于不论PD-L1表达情况的晚期非鳞状NSCLC患者的治疗。研究者进一步分析了适应症的扩大化是否会影响患者PD-L1检测及一线ICIs治疗的选择。
结果显示,2017年PD-L1(1%-49%)低表达患者一线接受ICIs治疗的人数,第2季度较第1季度增加近2.5倍。大多数PD-L1(≥50%)高表达的患者会选择ICIs单药治疗,仍然会有部分PD-L1未检测、阴性或低(1%-49%)患者使用ICIs单药治疗。

▼ 7,785例晚期非小细胞肺癌(aNSLC)患者接受一线 ICI治疗的亚组分析

 

PD-L1未检测、阴性或低(1%-49%)表达的晚期鳞状NSCLC患者在研究期间一直存在超适应症使用ICIs的情况。尽管FDA在2018年第四季度批准晚期鳞癌患者一线ICIs治疗的适应症,在批准扩大化之前,一线ICIs治疗的使用也是有所增加的。

另外,在适应症扩大化更改前的一个季度,仍有33例(39.8%)未行PD-L1检测、7例(29.2%)PD-L1阴性和20例(36.4%)PD-L1(1% -49%)低表达的晚期鳞状NSCLC患者接受一线ICI治疗。由此可见,PD-L1表达情况对患者ICIs治疗选择有一定影响,但仍有一部分患者超适应症用药。
总体来说,尽管真实世界的ICIs治疗情况与FDA批准的适应症中对PD-L1表达情况的建议不太一致,但接受ICIs治疗的患者大多数是PD-L1高表达的人群,与临床适应症还是比较吻合的。
患者对ICIs治疗抱以较大期望,造成了超适应症用药。同时,PD-L1低表达或阴性的患者,接受ICIs治疗的比例增加,也反应了越来越多PD-L1低表达或阴性的患者能够从临床治疗中获益。
结论
1.  越来越多的NSCLC患者,在未进行PD-L1检测、PD-L1低表达或阴性情况下选择一线进行ICIs治疗。
2.  Pembrolizumab获批后的3个月内,大多数新诊断的晚期NSCLC患者接受了PD-L1检测,表明国家在实践对最新的指南标准反应迅速,及时采用PD-L1检测对一线ICIs治疗的优势人群进行筛选。
3.  在适应症扩大化加速审批之前,ICIs的使用在各PD-L1状态分层中均有提升。反映了患者对ICIs治疗的接受度较高,临床指南要求与ICIs的实际使用情况存在差异。
4.  一些未经PD-L1检测或低表达的患者依然接受一线ICIs治疗。癌症患者对免疫疗法有较多了解,并易受到成功案例的鼓舞,对新疗法抱有较高期望。
5.  患者用药选择易受到外界因素的影响,因此有必要告知超适应症使用新型抗肿瘤药物的潜在的风险。
参考文献  
1. Michael S. Leapman, MD; Carolyn J. Presley,MD, MHS, et al. Association of Programmed Cell Death Ligand 1 Expression StatusWith Receipt of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Network Open.2020;3(6):e207205.doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.7205.
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关键词:
患者,PD-L,治疗,检测,ICIs

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