NOTCH信号通路：免疫治疗潜在生物标志物
NOTCH有害突变或可预测
NSCLC患者免疫检查点抑制剂的临床获益
目前，在非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗中，较为成熟的、经过前瞻性RCT验证的生物标志物包括肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1蛋白表达[1-3]。在此基础上，探索其他可叠加使用的生物标志物是目前NSCLC研究的热点问题。
NOTCH信号通路广泛存在于脊椎动物和非脊椎动物中，在进化上高度保守，通过相邻细胞之间的相互作用调节细胞、组织、器官的分化和发育[4,5]。近年来，有大量研究证实其与非小细胞肺癌和小细胞肺癌的发生、发展及预后相关[6]，尤其与肿瘤干细胞的生物学功能关系密切[7,8]。
早前在AACR 2019会议上，本研究的前期结果以poster的形式发表（Abstract #4011, Poster Session, Exhibit Hall B, Georgia World Congress Center）。今年4月，在Clinical Cancer Research（IF=10.107）上，以Research Article的形式发表（doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3976）。
本研究的NSCLC免疫治疗队列中（后文中简称为3DMed队列），回顾性分析显示治疗前ctDNA中NOTCH基因的突变与更好的ORR，PFS和OS相关。
为了进一步验证这一结论，我们在其他已发表的免疫队列中进行相同的分析。综合其他独立队列后，meta分析的结果显示：NOTCH突变患者相比未突变患者，ORR约为2.2倍（p=0.001），PFS的HR为0.61（95%CI 0.46-0.81, p=0.001），OS的HR为0.56（95%CI 0.32-0.96, p=0.035）。
在以往研究中，NOTCH突变的具体功能并未得到充分的解读，为了进一步研究其与免疫疗效之间的潜在机制，我们首先根据其对蛋白功能的影响预测，区分为deleterious mutation和non-deleterious mutation，在下文中将简略为“有害变异”和“非有害变异”。
首先，需要观察以上两种变异是否与已知的biomarker相关。根据POPLAR/OAK和TCGA的数据，有害变异和非有害变异的PD-L1蛋白表达与未变异的水平相当，但TMB整体偏高。
尽管有害变异组和非有害变异组的TMB水平整体偏高，且这两组之间没有显著差异，但后续GSEA分析提示，该两组的DNA损伤修复相关mRNA signature的水平却有显著差异。TMB是突变与修复两者平衡的反映。TMB相同，修复显著升高，这一结果提示有害变异可能与更强的导致突变的能力相关。
进一步GSEA分析显示，有害变异组的免疫相关signature更好，进一步提示有害变异与免疫疗效之间的关联，相比非有害变异，可能更为紧密。
最后，回到POPLAR/OAK队列中，我们发现，有害变异组的Atezolizumab vs. Docetaxel的PFS获益（HR=0.45, p=0.004），相比非有害变异组（HR=0.65, p=0.126）和无变异组（HR=0.91, p=0.297）更大，交互效应显著（p=0.012）。并且多因素分析结果提示，有害变异是免疫Atezolizumab的PFS和OS的独立预测因素，而不是化疗Docetaxel的PFS和OS的独立预测因素。
以上研究提示，NOTCH的基因变异，尤其是有害变异，或可成为NSCLC免疫疗效的生物标志物。该研究是刘莉教授团队与思路迪医学部基于NGS检测进行ICI疗效预测的系列研究之一。首次在多个独立的队列中发现并验证了NOTCH基因突变是NSCLC患者ICI疗效的潜在独立预测因素，对未来基于NGS检测对免疫治疗的预测提供了新的临床证据。
参考资料
[1] Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.
[2] Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med. 2018;378(22):2093-2104.
[3] Mok TSK, Wu Y-L, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2019.
[4] Radtke F, MacDonald HR, Tacchini-Cottier F. Regulation of innate and adaptive immunity by Notch. Nat Rev Immunol. 2013;13(6):427-437.
[5] Ayaz F, Osborne BA. Non-canonical notch signaling in cancer and immunity. Front Oncol. 2014;4:345.
[6] Yuan X, Wu H, Han N, et al. Notch signaling and EMT in non-small cell lung cancer: biological significance and therapeutic application. J Hematol Oncol. 2014;7:87.
[7]Kostina AS, Uspensky Vcapital Ie C, Irtyuga OB, et al. Notch-dependent EMT is attenuated in patients with aortic aneurysm and bicuspid aortic valve. Biochim Biophys Acta. 2016;1862(4):733-740.
[8]Zheng Y, de la Cruz CC, Sayles LC, et al. A rare population of CD24(+)ITGB4(+)Notch(hi) cells drives tumor propagation in NSCLC and requires Notch3 for self-renewal. Cancer Cell. 2013;24(1):59-74.
本文来源：思路迪
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