NOTCH信号通路:免疫治疗潜在生物标志物

2020
07/14

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NOTCH有害突变或可预测 NSCLC患者免疫检查点抑制剂的临床获益 目前,在非小细胞肺癌(NSCLC)的免疫治疗中,较为成熟的、经过前瞻性RCT验证的生物标志物包括肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1...

NOTCH有害突变或可预测

NSCLC患者免疫检查点抑制剂的临床获益


 

目前,在非小细胞肺癌(NSCLC)的免疫治疗中,较为成熟的、经过前瞻性RCT验证的生物标志物包括肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1蛋白表达[1-3]。在此基础上,探索其他可叠加使用的生物标志物是目前NSCLC研究的热点问题。

NOTCH信号通路广泛存在于脊椎动物和非脊椎动物中,在进化上高度保守,通过相邻细胞之间的相互作用调节细胞、组织、器官的分化和发育[4,5]。近年来,有大量研究证实其与非小细胞肺癌和小细胞肺癌的发生、发展及预后相关[6],尤其与肿瘤干细胞的生物学功能关系密切[7,8]。

早前在AACR 2019会议上,本研究的前期结果以poster的形式发表(Abstract #4011, Poster Session, Exhibit Hall B, Georgia World Congress Center)。今年4月,在Clinical Cancer Research(IF=10.107)上,以Research Article的形式发表(doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3976)。

本研究的NSCLC免疫治疗队列中(后文中简称为3DMed队列),回顾性分析显示治疗前ctDNA中NOTCH基因的突变与更好的ORR,PFS和OS相关。

 

为了进一步验证这一结论,我们在其他已发表的免疫队列中进行相同的分析。综合其他独立队列后,meta分析的结果显示:NOTCH突变患者相比未突变患者,ORR约为2.2倍(p=0.001),PFS的HR为0.61(95%CI 0.46-0.81, p=0.001),OS的HR为0.56(95%CI 0.32-0.96, p=0.035)。

 
 

在以往研究中,NOTCH突变的具体功能并未得到充分的解读,为了进一步研究其与免疫疗效之间的潜在机制,我们首先根据其对蛋白功能的影响预测,区分为deleterious mutation和non-deleterious mutation,在下文中将简略为“有害变异”和“非有害变异”。

首先,需要观察以上两种变异是否与已知的biomarker相关。根据POPLAR/OAK和TCGA的数据,有害变异和非有害变异的PD-L1蛋白表达与未变异的水平相当,但TMB整体偏高。

 

尽管有害变异组和非有害变异组的TMB水平整体偏高,且这两组之间没有显著差异,但后续GSEA分析提示,该两组的DNA损伤修复相关mRNA signature的水平却有显著差异。TMB是突变与修复两者平衡的反映。TMB相同,修复显著升高,这一结果提示有害变异可能与更强的导致突变的能力相关。

 

进一步GSEA分析显示,有害变异组的免疫相关signature更好,进一步提示有害变异与免疫疗效之间的关联,相比非有害变异,可能更为紧密。

 

最后,回到POPLAR/OAK队列中,我们发现,有害变异组的Atezolizumab vs. Docetaxel的PFS获益(HR=0.45, p=0.004),相比非有害变异组(HR=0.65, p=0.126)和无变异组(HR=0.91, p=0.297)更大,交互效应显著(p=0.012)。并且多因素分析结果提示,有害变异是免疫Atezolizumab的PFS和OS的独立预测因素,而不是化疗Docetaxel的PFS和OS的独立预测因素。

 

以上研究提示,NOTCH的基因变异,尤其是有害变异,或可成为NSCLC免疫疗效的生物标志物。该研究是刘莉教授团队与思路迪医学部基于NGS检测进行ICI疗效预测的系列研究之一。首次在多个独立的队列中发现并验证了NOTCH基因突变是NSCLC患者ICI疗效的潜在独立预测因素,对未来基于NGS检测对免疫治疗的预测提供了新的临床证据。

参考资料

[1] Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.

[2] Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med. 2018;378(22):2093-2104.

[3] Mok TSK, Wu Y-L, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2019.

[4] Radtke F, MacDonald HR, Tacchini-Cottier F. Regulation of innate and adaptive immunity by Notch. Nat Rev Immunol. 2013;13(6):427-437.

[5] Ayaz F, Osborne BA. Non-canonical notch signaling in cancer and immunity. Front Oncol. 2014;4:345.

[6] Yuan X, Wu H, Han N, et al. Notch signaling and EMT in non-small cell lung cancer: biological significance and therapeutic application. J Hematol Oncol. 2014;7:87.

[7]Kostina AS, Uspensky Vcapital Ie C, Irtyuga OB, et al. Notch-dependent EMT is attenuated in patients with aortic aneurysm and bicuspid aortic valve. Biochim Biophys Acta. 2016;1862(4):733-740.

[8]Zheng Y, de la Cruz CC, Sayles LC, et al. A rare population of CD24(+)ITGB4(+)Notch(hi) cells drives tumor propagation in NSCLC and requires Notch3 for self-renewal. Cancer Cell. 2013;24(1):59-74.

本文来源:思路迪



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关键词:
NOTCH,NSCLC,免疫治疗

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