抑郁者遇上阿片类镇痛药物：5-羟色胺综合征离我们其实并不遥远

5-羟色胺综合征（serotonin syndrome, SS）或称血清素中毒是我个人极为陌生的术中并发症，主要原因莫过于至今为止我仍未“有幸”遇到过，对它的认知也仅止步于教科书中的描述。

简单而言，SS是由于药物引起神经突触间5-羟色胺含量上升而导致的一系列自主神经、肌肉或精神异常的症状群。

相比于SS的少见，我们临床上却是经常可以碰到合并抑郁或其他精神疾病的患者，而这类患者往往需要规律服用可能引起SS的5-羟色胺能药物。

考虑近年来术前用药观念的改变，不少研究指出术前规律服用此类药物并不增加患者术中严重不良血流动力学事件的风险，

相反的，停用此类药物引起对应疾病复发的风险可能更不利于患者围术期的安全。

因此，包括《米勒麻醉学（第8版）》和《摩根麻醉学（第6版）》等专业书籍目前更倾向推荐术前不停用此类药物（图1）。

图1  《米勒麻醉学（第8版）》术前药物管理

在另一方面，现有研究已证实镇痛药物确可以不同程度地增加突触间5-羟色胺含量（图2）。

也就是说，我们麻醉中所用的阿片类镇痛药物（opioid analgesic drugs，OADs）有可能协同患者术前在用的药物，引起SS的发生。

图2  Arch Toxicol.2018 08 ;92(8) :2457-2473

然而，目前能参考的书籍中似乎并没有关于OADs和5-羟色胺能药物相互作用的具体介绍，而近期在BJA上的一篇综述或者能补充这方面的空白。

1. 与SS相关的并存疾病

当5-羟色胺被突触前神经元合成并释放后，可作用于突触后膜引起神经冲动。

与此同时，突触前膜上的5-羟色胺转运体（SERT）会把突触间隙内的5-羟色胺运回突触前神经元，维持血浆内较低的5-羟色胺浓度。

当5-羟色胺被再摄取回突触前神经元后，将被单胺氧化酶（MAO）催化灭活（图3）。

图3 5-羟色胺作用与转运机制

以上就是一个正常的突触间5-羟色胺的转运和代谢过程。

从上文我们知道，SS发生最主要的机制是5-羟色胺在突触间的过量积聚，从而引起突触后膜上的5-羟色胺受体大量激活，进而导致神经传导的失衡。

参考上述过程，我们可以清楚地看到，抑制SERT和MAO均可达到明显提升体内5-羟色胺的浓度。

那么，哪些患者会需要接受此类药物的治疗呢？

5-羟色胺是人体内调节情绪、情感的重要神经递质。抑郁、焦虑的患者体内5-羟色胺水平通常较低，

因此，抑郁患者也是我们麻醉医生在临床中最可能碰到会使用5-羟色胺能药物的人群。

然而，尽管都是通过增加5-羟色胺受体的活化以治疗抑郁，不同患者所用的药物却是五花八门。

这也是曾经是让我十分困扰的一点，于是我把这些药物根据对应药理机制归纳如下（图4）：

图4 抗抑郁药物作用机制和分类

到这，另外一个耳熟闻详的药物出现了，单胺氧化酶抑制剂（MAOI）。

单胺氧化酶并不作用于突触间，而是在突触前神经元内催化5-羟色胺、多巴胺或去甲肾上腺素的灭活。因此，MAOI除了可以治疗抑郁外，还用于帕金森病、甚至高血压的治疗。

一般而言，帕金森患者常用的是选择性MAO-B的抑制剂，因为MAO-B主要负责多巴胺的代谢。

然而，这并不意味帕金森患者就不存在SS风险。

当其药物剂量过大时，药物将不光抑制MAO-B，还抑制MAO-A，在减少多巴胺降解的同时，也增加5-羟色胺的水平。

考虑作用机制的不同，MAOI和其他抑制SERT或直接激活5-羟色胺受体的药物合用时将更容易导致SS的发生。

综上，当我们临床上遇到抑郁或其他精神疾病、帕金森、甚至高血压患者时，应注意收集他们的用药史，并参照上面的分类考虑该药物的作用机制，为下面评估术中使用OADs的风险做准备。

2. OADs的SS风险

OADs是我们临床麻醉或围术期疼痛管理中必不可少的一环。

然而，越来越多的基础研究显示OADs同样是SERT的抑制剂，而临床中亦有不少的报道提醒我们OADs可介导SS的发生。

个人认为，OADs对SERT的抑制作用强度应该不高，不然SS应更频繁的出现在我们临床麻醉中。

但对于术前曾服用5-羟色胺的患者而言，我们则需提高警惕。

根据目前的研究，哌替啶和曲马多是最容易介导引起SS的OADs，芬太尼、羟考酮、美沙酮则被认为具有中的风险。

除此之外，让我们比较安心的是，吗啡、舒芬太尼和瑞芬太尼等阿片类药物的SS风险并不高，提示我们面对上述患者时尽量使用这些低风险的OADs（图5）。

图5 不同OADs的SS发生情况

除了需要考虑术中所用OADs外，术前患者所用药物的类型同样可影响SS的风险，这也是我们在上文首先对5-羟色胺能药物进行分类的缘故（图6）。

图6 OADs与5-羟色胺能药物联用时的SS风险分级

一般而言，MAOI具有最高的SS风险，在曾服用MAOI的患者中应禁止使用哌替啶和曲马多，并在使用芬太尼等具有中等风险的OADs时应尤其警惕SS的发生。

相对而言，SSIRs、SNRIs和某些三环类抗抑郁药的SS风险并没有我想象中高，但在这些患者中使用哌替啶和曲马多时也应谨慎。

3. 麻醉事项

文章到这也基本到尾声了，以下是我们一些零散的思考。

首先，对于麻醉状态的患者而言，我们其实是十分难以第一时间识别SS发生的。

考虑SS的3个主要方面的症状，患者的精神状态往往因为全身麻醉而无法识别，而肌松药物的使用也令我们无法及时发现患者肌力的异常。

除此之外，心率增快、瞳孔散大、出汗、及呼末二氧化碳升高等几乎都是非特异性的体征改变，并不能为我们第一时间确诊SS提供依据。

这也提示我们，在存在SS风险的患者出现以上非特异性症状，且无法用一般麻醉或手术因素解释时，要考虑SS的可能性。如果这些症状出现的时间与我们使用的OADs相关时，则更应该高度怀疑SS。

除此之外，我们还要注意此类患者术前用药的完整方案。

从上面的分类可以看到，5-羟色胺能药物真的很多，不同药物的半衰期也不一样，而且大多药物的半衰期并不短（图7）。

图7 临床常用的5-羟色胺能药物的半衰期

这提示我们，对于有近期更改用药方案的患者，我们要清楚术前所更换的药物之间是否仍存在相互的作用，这也可能会提高我们术中使用OADs的SS风险。

最后，我们需要尽量熟悉与SS鉴别诊断的相关并发症，因为SS的症状有轻有重，往往并不典型。

这方面基本每本麻醉学教材都有介绍，我们就不再赘述了。如果需要推荐的话，《斯都廷并存疾病麻醉（第6版）》在此方面论述得是比较详细的。

4. 结语

看到BJA这篇文章时是3月份，当时就很想把这方面的内容整理写下来，因为自己在这方面的知识点也仅是了解，认识并不深，翻书查文献后，拖拖拉拉写了一个多月，算是帮自己理清了一个点，也希望对大家有些帮助，不足之处也多包涵。

OADs介导SS并不是新鲜的内容，但我更需要清楚并不是所有OADs都具有高风险。

考虑我们往往并不能很好地及时识别SS，预防或警惕SS的发生显得尤为重要。我们应该从术前访视开始，充分了解存在SS风险患者的具体用药方案，并根据可能存在的风险等级选择尽量低风险的OADs。

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