PNAS | 丙泊酚麻醉中大脑皮层活动到底是如何被影响的？

2020

06/30

米勒之声

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丙泊酚麻醉中大脑皮层活动到底是如何被影响的？来看看这篇文章是怎么说的吧！

本文由“Anesthesiology神经科学”授权转载

作者 | ZY

2020年5月底《PNAS》发表了题为《Anesthesia-induced loss of consciousness disrupts auditory responses beyond primary cortex》的文章。这篇文章的研究内容是麻醉机制中一个很基本的科学问题：大脑皮层活动在麻醉过程中到底是如何被影响的？对于这个问题已经有大量的研究，其中包括动物实验和临床研究。

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随着近年来研究的不断深入，我们对于全身麻醉药物的分子及细胞作用机制已经有了很多了解。目前主要需要进一步解决的科学问题是在系统和环路水平去解释全身麻醉药物如何通过影响这些分子靶点在整体或半整体水平产生麻醉作用。过去已经有研究证实丙泊酚麻醉下大脑皮层不同区域的连接会被影响，而同一区域内的抑制则相对较小，说明全身麻醉药物对应皮层联系的干扰可能是其重要的机制。针对神经科学中对于意识的研究成果，全身麻醉药物诱导意识消失的研究主要集中在睡眠环路、丘脑-皮质环路、某些特定脑区或者是额顶叶皮层之间的活动。

那么，问题来了：意识到底是什么？意识恢复和消失的标志或者特征是什么？意识的水平又怎么区分呢？其实对于这些问题到现在为止都没有定论，也是之前相关研究的重要缺陷，特别是在动物实验中，只能通过一些外界的刺激来判断意识是否消失，这无形之中加入了一些干扰。大致上我们可以将意识分为两种：Local states和Global states。

Local states 包括了对于各种活动的感知，躯体感觉，情感体验和各种想法的出现；Global states 代表整体的意识水平，例如临床上所说的植物状态（Vegetative state）和最小意识状态（Minimally conscious state）。

Local states与Global state最大的区别在于，Local states可以依据接受到的感受或刺激进行区分，因此也常被用于研究麻醉药诱导的意识消失的研究中。

回到《PANS》的这篇文章，针对以前研究的一些缺陷，本文的研究者非常巧妙地利用了神经外科癫痫病人在全麻下取出脑内深部电极的时机，在丙泊酚诱导过程给予病人不同频率的声音刺激并记录从清醒到意识消失整个过程中的脑电变化（此处为研究者的机智鼓掌👏👏👏）（图1）。

最终发现，丙泊酚诱导的意识消失过程中会干扰听觉相关皮层的活动，这种干扰对于初级听觉皮层的活动影响很小，主要是针对听觉活动在相关皮层之间的传播。这个结果能够回答全身麻醉药物影响皮层活动机制的一个基本科学问题：在全身麻醉药物引起意识消失的时候，其对于皮层活动的是基于丘脑-皮层（Thalamocortical）的自下而上（Bottom-up）的抑制，还是主要作用于初级皮层之后的皮层联系（Cortical signaling）。

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图1: A和B展示了电极以及电极置入的位置。CDEF分别展示了从清醒到麻醉状态过程中脑内Propofol浓度变化、BIS变化、对于声音刺激的反应率以及脑电变化。G展示了脑电在三种状态下的spectrogram。H展示了脑电Alpha和Delta波在三种状态下的变化。I展示了本文评判意识程度的标准。

研究结果显示：

1. Propofol诱导的意识消失干扰了听觉相关脑区的皮层电活动（图2）。对比AB和CD两组图片可以明显发现麻醉后听觉相关区域（颞上回，superior temporal sulcus）的脑电活动降低。A和C中蓝色短竖线表示40-Hz click train 的声音刺激，而B和D中的点表示intertrial phase coherence（ITPC），ITPC代表的就是脑电反应和刺激声音的一致性，在图中用不同颜色的点表示，颜色越靠近黄色表示一致性越高，颜色越靠近灰色表示一致性越低。

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图2: AC展示了在清醒和麻醉状态下40-Hz click train 的声音刺激下产生的脑电变化。BD展示了在清醒和麻醉状态下40-Hz click train 的声音刺激下superior temporal sulcus区域脑电的ITPC变化。E展示了421个脑电电极记录到的脑电的强弱变化。

2. 丙泊酚诱导意识消失后初级听觉皮层对声音刺激的反应仍然保留（图3）。Heschl’s gyrus周围（此区域就是我们所认为的初级听觉皮层，primary auditory cortex，PAC）附近均匀分布的电极记录到的脑电信号进行分析。对比A和B中PAC附近脑电可以发现，麻醉诱导意识消失后皮层对于40-Hz click train声音刺激的反应仍存在。图D中则显示PCA附近皮层对于words刺激的firing rate responses几乎没有变化。而图E也可以看出麻醉后PCA区的spike responses基本没有变化。

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图3: A和B展示了清醒和麻醉状态下对于40-Hz click train声音刺激PCA区域的脑电和ITPC的变化。D展示了PCA附近皮层对于words刺激的反应。C展示了32个PCA区域脑电电极记录到的对于40-Hz click train声音刺激脑电response gain的强弱变化。E展示了PCA区脑电在麻醉状态下spike responses的变化。

3. 高阶听觉区 (Higher-Order Auditory Regions) 脑电活动的Spike Responses在麻醉诱导产生的意识消失过程中大大减弱（图4）。高阶听觉区域包括贺氏中央回(middle Heschl’s gyrus, midHG), 颞后平面 (posterior planum temporale, pPT) 和前颞上回(anterior superior temporal gyrus, aSTG)。A和B可以看出，不同的高阶听觉区在麻醉后皮层对40-Hz click train反应的 ITPC变化区别很大，midHG区麻醉后ITPC基本消失，而aSTG区的ITPC基本无变化。D可以看出高阶听觉区的对words刺激的firing rate responses减弱了，同样E可以看出Spike Responses也显著减弱了。

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图4: A和B展示了清醒和麻醉状态下对于40-Hz click train声音刺激三个高阶听觉区的脑电和ITPC的变化。D展示了高阶听觉区附近皮层对于words刺激的反应。C展示了20个高阶听觉区脑电电极记录到的对于40-Hz click train声音刺激脑电response gain的强弱变化。E展示了高阶听觉区脑电在麻醉状态下spike responses的变化。

4.对比麻醉诱导的意识消失前后大脑皮层对于文字语音（Words）刺激反应（图5）。ABC可以看出gamma power（通常认为可以代表words刺激产生的代表性脑电类型）在麻醉诱导意识消失后增加。而有趣的是，从DE中又发现Frequency of spectral peak 却在麻醉后降低，也就是说，gamma power的增加与neuronal firing是不同步的。

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图5: A清醒和麻醉状态下展示了脑电对于words反应的spectrogram。B展示了the power spectrum 50 个变化最大的脑电电极（左）34个 microwires (右) 在清醒和麻醉状态下的变化。C和E展示了the peak power 和 frequency of the power peak在清醒和麻醉状态下的变化。D展示了麻醉状态下不同位置脑电电极脑电对于words反应的gamma power的增加（颜色越靠近红色表示增加越多，越靠近蓝色表示减少）。

总结：

1. 本文的结果不支持“Thalamic gating” （感觉自下而上消失）假设，本文的结果支持Thalamocortical connectivity以及初级听觉皮层反应在麻醉下依然存，这一点和其它关于视觉的研究结果一致;

2. 丙泊酚麻醉诱导意识消失后spiking responses在初级听觉皮层仍存在这个发现具有十分重要的意义，因为这个发现表明意识消失后不仅往初级听觉中枢的突触输入是存在的，输出同样是存在的。

对于这些结果的讨论：

1. 麻醉状态下怎样区分意识消失和unresponsiveness？

作者也意识到这个问题并专门在讨论部分提出。作者认为，文中给出的判断意识消失的指标是根据以往研究总结出来的（图6），包括了从BIS水平，丙泊酚输注速度和对于刺激的反应等多个方面，所以满足这些标准就应该可以代表意识消失而不是仅仅unresponsiveness。当然，我们认为这一点还是存在很多讨论空间，听觉相关皮层可以记录到脑电活到底是可以接收声音刺激且形成听觉，但是却不能做出反馈的状态，还是可以接收声音刺激但无法形成听觉。所以，这又回到了我们最开始的问题，意识恢复和消失的标志或者特征是什么？意识的水平又怎么区分呢？本文依然没有给出答案。

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