恩替卡韦+聚乙二醇干扰素α+HBV疫苗可提高乙肝患者临床治愈

编者按：HBV疫苗接种可能对慢乙肝患者HBsAg清除有作用。有临床前研究显示，将常规乙肝疫苗和核苷类药物 (NA) 联合治疗可诱导土拨鼠更强的抗体应答。有研究发现重组HBV疫苗接种非活动性HBsAg携带者可实现约10％的HBsAg血清学转换率。然而，尚未有针对常规HBV疫苗接种联合NA和聚乙二醇干扰素α (PEG IFNα) 对获得病毒学抑制的慢乙肝患者HBsAg清除作用的相关研究。

2019年EASL年会上发布了一项韩国的E+VIP研究 (相关链接)，最近这项研究正式发表在CLINICAL INFECTIOUS DISEASES（IF = 9.055）上，研究显示恩替卡韦（ETV）加用PEG IFNα序贯HBV疫苗可显著提高慢乙肝患者HBsAg清除率，且治疗早期获得HBsAg应答的患者可获得更高的HBsAg清除率。

研究方法

111例ETV经治获得HBV DNA< 20 IU/mL且HBsAg< 3000 IU/mL的慢乙肝患者通过1:1:1随机分为三组，NA加用PEG IFNα序贯HBV疫苗组 (E+sVIP) ：ETV (100周) + PEG IFNα (180μg/周，48周) + 序贯HBV疫苗 (20μg: 52，56，60及76周) ；NA加用PEG IFNα联合HBV疫苗组 (E+cVIP)：ETV (100周) + PEG IFNα (180 μg/周，48周) + HBV疫苗 (4，8，12及28周) ；对照组：ETV 单药 (100周) 。主要疗效指标为100周时的HBsAg 清除，次要疗效指标为安全性。

患者基线

E+sVIP和对照组之间以及E+cVIP和对照组之间的基线特征无显著性差异。组间qHBsAg中位水平，qHBsAg< 250 IU/mL的患者占比均无显著差异 (所有P> 0.05) 。三组绝大多数为HBeAg阴性患者。

研究结果

PEG IFNα联合NA序贯HBV疫苗组HBsAg清除率显著高于NA单药组

100周时PEG IFNα联合NA序贯HBV疫苗组 (E+sVIP 组) HBsAg清除率显著高于对照组 (16.2% vs 0%，P = 0.025) ，但PEG IFNα联合NA联合HBV疫苗组 (E+cVIP 组) 与对照组无显著差异 (5.4% vs 0%，P = 0.54) 。

24周时HBsAg下降幅度较大的患者HBsAg清除率越高

三组患者在第100周时的qHBsAg水平均显著低于基线水平 (所有P< 0.0001) 。E+sVIP、E+cVIP和对照组的平均qHBsAg水平分别降低了396.6 IU/mL，392.1 IU/mL和310.1 IU/mL。但从12周开始，各时间节点E+sVIP组qHBsAg水平均显著低于对照组 (P= 0.002) 。

第100周获得HBsAg清除的8例患者中，87.5%  (7/8) 的患者第24周时HBsAg降低了70％以上。E+sVIP和E+cVIP组中未获得HBsAg早期降低 (基线至第24周HBsAg下降70％以上) 的患者中，97.7% (43/44) 的患者第100周时未获得HBsAg清除。

肝霖君有话说

已有多项研究表明核苷经治获得HBV DNA阴性，HBsAg< 1500 IU/mL的患者加用PEG IFNα治疗的HBsAg清除率可达30%以上。而此研究则针对核苷治疗后获得HBV DNA阴性，HBsAg< 3000 IU/mL的患者，加用PEG IFNα治疗48周后序贯乙肝疫苗，100周时的HBsAg清除率为16.2%。我们所知的Anchor研究的患者基线与此研究类似，而采用ETV加用PEG IFNα治疗48周后，PEG IFNα单药再治疗48周，中期结果显示72周和96周的HBsAg清除率已分别高达25.64%和31.34%，是要高于本研究结果的。因此该研究如果有一组对照为ETV加用PEG IFNα治疗至72周或100周的对照可能可发现更多结论，包括48周的HBsAg清除率如何，48周时序贯乙肝疫苗或继续PEG IFNα治疗的结局会有何不同？希望今后能有更多的临床治愈相关研究探讨更为深入的问题，以进一步提高优势以及非优势患者临床治愈率。