获得不同治疗目标的慢乙肝患者的肝癌发生情况

编者按：由于慢乙肝患者的肝癌发生率相对较高，因此国内外指南均指出降低肝癌发生风险，改善患者远期结局是慢乙肝治疗的最终目标。那么，慢乙肝患者该如何有效地预防肝癌发生发展？获得不同治疗目标的肝癌发生风险是否不同？

为了更系统地了解慢乙肝相关肝癌及预防策略，雨露肝霖将推出3期慢乙肝患者预防肝癌系列分享，上一期我们分享了慢乙肝相关肝癌大数据，今天第2期将与大家分享获得不同治疗目标的慢乙肝患者的肝癌发生情况。

1.未治疗的慢乙肝患者的肝癌发生率    

慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[1]指出：非肝硬化HBV 感染者的肝癌年发生率为0.5%-1.0%。而肝硬化患者肝癌年发生率达3%-6%。

以未治疗的慢乙肝患者作为对照组的多项研究显示：未治疗的慢乙肝患者5年肝癌累积发生率高达15%左右[2-4]，有肝硬化的甚至高达19.6%[5]。正因为慢乙肝患者肝癌发生率高，慢乙肝患者的治疗的最终目的始终是降低肝癌的发生，延长生存时间。

2.获得不同治疗目标的慢乙肝患者的肝癌发生率  

2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[6]将慢乙肝的治疗终点分为基本的终点（HBV DNA转阴），满意的终点（HBeAg血清学转换）及理想的终点（HBsAg清除）。我们发现随着治疗目标的递进，慢乙肝患者的5年肝癌累积发生率递减，从获得基本终点时的3.6%-11.4%，下降到获得满意终点时的＜2.58%，再到获得理想终点时的仅1%左右。

近年来多项研究证实慢乙肝患者获得HBsAg清除后可使肝癌发生风险降到最低。2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》中治疗目标中仅强调了追求临床治愈（HBsAg清除）和降低肝癌发生风险，不再将治疗目标分为三个层次。

3.不同药物和方案可获得的治疗目标不同  

目前慢乙肝的治疗药物主要是核苷（酸）类药物和干扰素α。核苷（酸）类药物可有效的抑制HBV DNA的复制，但在HBeAg血清学转换和HBsAg清除方面效果甚微；而干扰素α尤其是聚乙二醇干扰素α，由于具有直接抗病毒和免疫调节双重作用，在HBeAg血清学转换和HBsAg清除方面更具优势。

随着医生和患者对慢乙肝治疗目标的不断提高，近年来，对于核苷（酸）类药物经治且达到HBV DNA持续控制、HBsAg低水平的患者（即“优势患者”）更容易实现临床治愈的相关科学研究越来越多，且相关理念逐步被越来越多的临床专家和患者认可。其中，部分临床专家和学者开展了一系列前沿的科学研究，希望通过优化治疗方案，探索有效利用现有的核苷（酸）类药物和长效干扰素，进一步提高慢乙肝患者实现临床治愈的可能性。上述方案即为聚乙二醇干扰素α序贯/联合核苷（酸）类药物治疗方案。主要的慢性乙型肝炎治疗方案如下表所示，其中采用聚乙二醇干扰素α序贯/联合核苷（酸）类药物的治疗方案，既可以获得高的HBV DNA阴转率，还可以实现更高的HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。对于优势患者临床治愈率可达30%-80%。  

数据来源：1.此处核苷（酸）类药物数据来自于我国和欧美权威防治指南中推荐的一线治疗药物恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）的相关数据。2. 2015年版和2019年版我国指南推荐的聚乙二醇干扰素α的相关数据。3.目前，尚未有针对聚乙二醇干扰素α序贯/联合核苷（酸）类药物治疗方案的注册临床试验，此处方案数据来源于OSST、NEW SWITCH、Anchor、ICURE等研究。  

第二部分提到慢乙肝患者经抗病毒治疗获得HBsAg清除后肝癌累积发生率可以降到1%左右，大大改善了患者远期结局。因此，慢乙肝患者应积极采取有效的联合治疗方案，追求临床治愈，降低肝癌发生风险，争取最大获益。

参考文献：

[1]慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2019, (12): 938-961.

[2]Kumada T, Toyoda H, Tada T, et al. Effect of nucleos(t)ide analogue therapy on hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis B patients: a propensity score analysis[J]. J Hepatol, 2013, 58(3): 427-433.

[3]Hosaka T, Suzuki F, Kobayashi M, et al. Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection[J]. Hepatology, 2013, 58(1): 98-107.

[4]Liu K, Choi J, Le A, et al. Tenofovir disoproxil fumarate reduces hepatocellular carcinoma, decompensation and death in chronic hepatitis B patients with cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 50(9): 1037-1048.

[5]Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. Interferon decreases hepatocellular carcinogenesis in patients with cirrhosis caused by the hepatitis B virus: a pilot study[J]. Cancer, 1998, 82(5): 827-835.

[6]王贵强, 王福生, 成军, et al. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J]. 中国肝脏病杂志(电子版), 2015, 7(03): 1-18.

[7]Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Touloumi G, et al. Virological suppression does not prevent the development of hepatocellular carcinoma in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with cirrhosis receiving oral antiviral(s) starting with lamivudine monotherapy: results of the nationwide HEPNET. Greece cohort study[J]. Gut, 2011, 60(8): 1109-1116.

[8]Zhang W, Wang X, Wang Y, et al. Effective viral suppression is necessary to reduce hepatocellular carcinoma development in cirrhotic patients with chronic hepatitis B: Results of a 10-year follow up[J]. Medicine (Baltimore), 2017, 96(44): e8454.

[9]Cho JY, Paik YH, Sohn W, et al. Patients with chronic hepatitis B treated with oral antiviral therapy retain a higher risk for HCC compared with patients with inactive stage disease[J]. Gut, 2014, 63(12): 1943-1950.

[10]Zhou TC, Lai X, Feng MH, et al. Systematic review and meta-analysis: Development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients with hepatitis e antigen seroconversion[J]. J Viral Hepat, 2018, 25(10): 1172-1179.

[11]Liu F, Wang XW, Chen L, et al. Systematic review with meta-analysis: development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients with hepatitis B surface antigen seroclearance[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(12): 1253-1261.

[12]Jiang JF, Sun J, Shi J, et al. Letter: hepatocellular carcinoma risk after hepatitis B surface antigen seroclearance[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2017, 45(9): 1286-1288.

[13]Yip TC, Chan HL, Wong VW, et al. Impact of age and gender on risk of hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen seroclearance[J]. J Hepatol, 2017, 67(5): 902-908.

[14]Tateda K, Suzuki F, Kobayashi M. Predictive Factors Associated with Hepatocellular Carcinoma Incidence and Mortality after Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance in Patients with Chronic Hepatitis B[J]. AASLD2018 abstract (oral 213).