重症监护病房中谵妄持续时间和谵妄严重程度的生物标志物--文献阅读

2020
06/29

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米勒之声
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谵妄严重程度较高和院内死亡率较高相关。

本文由“徐医附院麻醉科”授权转载

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谵妄或急性脑衰竭是一种复杂的神经-综合征,其特征是认知和意识发生了急剧变化。重症机械通气患者在ICU或住院期间,大约50%至80%发生谵妄持续至少1天。谵妄的存在不仅预示着与患者相关的不良后果;而且谵妄持续时间和严重程度也都与死亡率相关,尽管尚不清楚这种关系是否是因果关系。目前,在重症谵妄患者中,尚无可靠的生物标记物与谵妄较长持续时间和更高严重程度相关。

当前的谵妄病理生理学假说模型集中于全身炎症,神经元保护功能丧失以及星形胶质细胞和小胶质细胞活化。全身炎症在ICU患者中很常见,并可能导致血脑屏障破坏,导致外周白细胞浸润至中枢神经系统。由此产生的神经炎症会促进胆碱能衰竭状态,易诱发谵妄。同样,神经元发育和生存所需的神经营养因子(如胰岛素样生长因子-1(IGF-1))枯竭可能在面对损伤时破坏神经元完整性,并可能诱发谵妄或其不良后果。神经炎症会激活小胶质细胞,产生局部促炎细胞因子,活性氧和星形胶质细胞活化。星形胶质细胞和神经胶质细胞活化可导致S-100β水平升高,并伴有谵妄的外部表现。

尽管先前的研究表明炎症的全身标志物(白介素IL-6,-8,C反应蛋白)与S-100β与谵妄的发生有关,但全身炎症反应、神经营养丧失与神经胶质细胞,星形胶质细胞和神经胶质细胞活化以及谵妄持续时间,谵妄严重程度和导致的死亡率之间的关系尚未完全明晰。我们进行了一项前瞻性,观察性研究,其假设是,代表全身炎症反应,神经保护受损和星形胶质细胞活化的外周生物标志物将与重症患者的谵妄持续时间,谵妄严重程度和死亡率独立相关。

材料和方法

印第安纳大学的机构审查委员会批准了该研究。知情同意书是从患者的合法授权代表处获得的。研究地点和患者人群:如果患者从2009年3月至2015年1月被印第安纳波利斯的三家医院的ICU收治,并参加了谵妄药理管理(PMD)试验,并采集了血液样本进行生物标志物分析,则将患者包括在内。PMD包括两项随机试验,研究了低剂量氟哌啶醇的有效性以及抗胆碱药和苯二氮卓类药物的处方减少谵妄持续时间或减轻严重程度。干预组和对照组之间的临床结局无显着差异。 

纳入标准:1)住院ICU大于或等于24小时的患者,2)年龄大于或等于18岁的患者,3)根据RASS 及CAM-ICU筛查谵妄阳性,4) 会说英语,5)纳入时采集血液标本进行候选生物标志物分析。排除标准:1)严重的精神病史,2)电子病历记录的严重认知障碍或严重痴呆,3)与酒精有关的谵妄,4)失语性中风,5)怀孕或哺乳,或6) 以前参加过这项研究。

步骤和数据收集

结局指标:无谵妄/无昏迷的天数。无妄/无昏迷的天数定义为入组后患者存活且无谵妄或昏迷的天数。无谵妄/无昏迷天数提供了正常脑功能持续时间的估计值,而没有昏迷和谵妄,因此可作为谵妄持续时间的阴性替代,而不会因昏迷或死亡而混淆。结果,无妄/无昏迷天数曾被用于高影响力研究中,并考虑了因死亡和出院而造成的混淆。CAM-ICU和RASS已在各种ICU人群中得到验证,并用于在整个住院期间检测谵妄和昏迷。

谵妄的严重程度:谵妄的严重程度通过CAM-ICU-7进行评估,这是一种从RASS和CAM-ICU得出的七分等级量表(0-7)。CAM-ICU-7得分范围是0到7;分类为0-2:无谵妄;3-5:轻度至中度谵妄;6-7:重度谵妄。接受ICU入院24小时直至患者出院或死亡之前,训练有素的研究助理每天进行两次RASS,CAM-ICU和CAM-ICU-7评估。生物标志物:根据文献综述和专家意见事先选择了生物标志物,包括炎症标志物(IL-6,-8,-10,肿瘤坏死因子TNF-α和CRP),神经保护作用(IGF-1),以及星形胶质细胞和神经胶质激活(S-100β)。在入组的24小时内(上午9点至11:00点)收集了静脉血样本。其他数据收集:我们收集了人口统计学,先前的认知和功能状态,入院原因,疾病严重程度,慢性合并症,死亡率和药物分配数据。

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统计分析

所有低于可检测极限的生物标志物的值的使用0和最小可检测极限之间的中间值。在无谵妄/无昏迷的日子中使用了两个时间点:随机化后1周,因为这是干预组氟哌啶醇的使用结束;而随机化后30天,这是主动谵妄监测的结束。在1周或30天之前死亡的患者其随后的无谵妄/无昏迷天数为0。在第8天或30天之前活着出院的患者其余天数则为无谵妄/昏迷。对于谵妄的严重程度,使用了直至1周或出院时的CAM-ICU-7评分平均值,并且没有进行数据外推来填补缺失的观察值。我们使用Wilcoxon秩和检验比较了干预组和对照组之间生物标志物值的分布。我们使用Spearman相关系数来评估生物标记之间的关系。为了探索生物标志物与临床结果之间的潜在非线性关系,并最大程度地减少潜在异常值的影响,我们将每个生物标志物分为四分位数组。使用针对年龄,性别,急性生理学和慢性健康评估(APACHE)II评分,Charlson合并症评分,败血症诊断和研究组调整的模型分别测试了每种生物标志物与临床结果的关联。具体来说,我们使用协方差模型对谵妄的严重程度(通过第8天和出院)和无谵妄/无昏迷的天数(第8和30天)进行分析。Logistic回归用于住院死亡率。我们还检查了生物标志物与干预组之间的相互作用,但在任何模型中均未发现明显的相互作用。由于这是确定炎症,神经保护,星形胶质细胞和神经胶质细胞活化的多种生物标志物与谵妄结果影响的较早研究之一,因此我们没有为多重比较调整结果。我们的分析重点是确定与谵妄结果一致的生物标志物。所有分析均使用SAS v9.4软件(SAS Institute,Cary,NC)进行。

结果

该研究队列由321名重症谵妄患者组成。基线特征列于表1。补充表1显示了干预组的中位生物标志物值。除一项PMD试验的干预组中的IL-6外,四组之间没有发现显着差异。此外,未发现生物标志物与任何结果之间的显着相互作用,表明各组在生物标志物与谵妄持续时间,谵妄严重程度和死亡率之间的关联方面没有差异。表2提供了生物标记之间的Spearman相关性。IGF-1与S-100β(p<0.0001)和IL-8(p=0.002)呈负相关。IL-6,-8,-10和TNF-α彼此呈正相关(p<0.0001)。S-100β与IL-6,-8,-10和TNF-α正相关(p <0.0001)。

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无谵妄/无昏迷天数

校正年龄,性别,APACHE II评分,Charlson合并症评分,败血症诊断和研究干预组后,最高四分位数(Q4)中炎症IL-6,-8,-10和TNF-α的生物标志物均为阴性与1周前无谵妄/昏迷天数相关(IL-6:β-2.08[95%CI,-2.99至-1.17];IL-8:β-1.88[-2.80至-0.96],IL-10:β-1.75[-2.70至-0.81];和TNF-α:β–1.95[-2.86至-1.04][p<0.001])和入组后30天(IL-6:β–5.61[-8.39至-2.83];IL-8:β-6.08[-8.88至–3.29];IL-10:β-5.43[–8.30至-2.55];和TNF-α:β-5.20[-7.98至-2.43][p<0.001])。CRP和S-100β水平也与无谵妄/昏迷天数负相关。1周(CRP:β-1.55[-2.49至-0.61] [p=0.001]和S-100β:-1.91[-2.83至-0.98][p<0.001]和纳入后30天(CRP:β-4.89 [-7.74至-2.04] [p=0.001]和S-100β:β -5.46[-8.31至2.61] [p=0.000])。IGF-1关联不显着(1周:β-0.42[-1.44至0.60][p=0.419]和30d:0.11[-3.00至3.22] [p=0.943])。为了更好地解释上述发现并评估生物标志物与谵妄持续时间之间的真实关系,我们对在住院期间幸存的患者分别进行了针对生物标志物和谵妄和昏迷持续时间的进一步分析。在单独的模型中,IL-6,-8,-10,TNF-α,CRP和S-100β水平与更长谵妄时间有关。住院患者存活时间延长1周,而仅IL-6,TNF-α和CRP与1周昏迷时间相关。同样,当分析仅限于住院后幸存的患者时,生物标志物与无谵妄/无昏迷天数之间的关系也没有改变。

谵妄程度

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调整年龄,性别,APACHE II评分,Charlson合并症评分,败血症诊断和研究治疗组后,IL-6,-8,-10和TNF-α水平与较高的平均谵妄严重程度呈正相关(IL-6:β1.45 [0.72-2.17] [p <0.001],IL-8:β1.21 [0.49-1.94] [p = 0.001],IL-10:β1.02 [0.28-1.77] [p=0.008 ]和TNF-α:β0.93 [0.20-1.67][p=0.013])。除TNF-α失去显着性外,出院时也显示出类似的结果(IL-6:β0.75 [0.11-1.39] [p = 0.022],IL-8:β0.65 [0.00-1.29] [p = 0.050],IL-10:β0.90 [0.25-1.56] [p=0.007]和TNF-α:β0.24 [–0.41至0.88] [p = 0.476])。CRP水平显示出与1周的关联(β0.77[0.02–1.53][p=0.045]),但出院时却没有(β0.29[–0.38至0.96][p=0.396])。S-100β水平也与谵妄平均严重程度升高相关,直到1周(β1.14[0.41-1.86][p=0.002]),但出院时处于边缘状态(β0.56[–0.09至1.20][p=0.09])。在两个时间点,IGF-1水平均与谵妄严重程度无关。

死亡率

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IL-8水平与精神错乱患者的院内死亡率更高(比值比OR=5.03;1.50-16.89;p=0.009)。较高的S-100β水平住院率也较高(OR=5.77;1.52-21.94;p=0.010)。未发现IL-6,-10,TNF-α和IGF-1与医院内死亡率相关。

其他分析(不包括神经系统诊断,谵妄严重度介导分析和显示活跃性谵妄几率的分析)我们进行了敏感性分析,以评估S-100β与无神经损伤的重症患者的无谵妄/无昏迷天数,谵妄严重程度和院内死亡率之间的关系。这样做是为了排除继发于诸如颅脑外伤,局部缺血和出血等诊断后的明显神经系统损害释放S-100β。脑血管意外:在排除26名患者之后,在其余295名受试者的样本中,S-100β水平在1周之前与无谵妄/无昏迷天数保持负相关(β–2.08[–3.04至–1.11][p<0.001]),以及在注册后30天之前(β–5.84[–8.82至–2.85][p<0.001]。S-100β水平与平均谵妄严重程度高相关(1周[β1.29[0.54-2.05][p=0.001])和出院(β0.72[0.05–1.39][p=0.036])。此外,较高的S-100β水平与较高的住院死亡率(OR=6.44;1.67-24.88,p=0.007)。

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讨论

在这项研究中,我们发现星形胶质细胞和神经胶质激活的较高水平的炎症标志物和S-100β-a标志物与更长的谵妄持续时间有关。先前的文献表明,重症患者中细胞因子与谵妄的关联存在冲突。尽管Alexander等人显示IL-6升高与ICU 谵妄有关;Ritter等人的数据尚无定论。两项研究的样本量均较小,主要关注谵妄的发生而不是谵妄的持续时间。我们将重点放在谵妄持续时间上,以进一步表征已经发生谵妄的患者,谵妄是ICU中普遍存在的并发症。我们更大的样本量以及炎性细胞因子与谵妄持续时间的持续联系增加了对发现的信心。

在以前的文献中,S-100β与重症患者的谵妄持续时间有关。尽管设计了我们的研究,但我们假设全身性炎症会导致血脑屏障破坏,并伴随着神经炎症,易引起星形胶质细胞和通过S-100β释放而引起的神经胶质活化。大样本中细胞因子和S-100β的共同增加的精神错乱患者使我们的假设可信。由于两个生物标志物是在同一时间点收集的,因此我们无法确定S-100β释放是否介导了这种关系。对下游收集的S-100β的进一步分析将更好地阐明这种情况。IGF-1结果显示与谵妄持续时间无关,这一发现与现有文献一致。在ICU中并未常规评估妄的严重性,我们对升高的IL-6,-8,-10,S-100β和谵妄严重性之间相关性的发现是新颖的,并为炎症和可能的炎症的可能生物学机制提供了进一步的见解。星形胶质细胞活化导致谵妄严重程度以及谵妄持续时间。由于谵妄的严重程度是独立相关的。由于患者的预后不良,早期识别易患谵妄严重程度高的精神错乱患者可以集中应用有限的ICU资源,例如针对物理疗法的活动性。

谵妄持续时间和谵妄严重程度均与死亡率增加相关,但是尚未解决基于相关生物标记物的这些疾病患者的进一步危险分层。我们显示,较高的IL-8和S-100β水平与精神错乱患者的较高死亡率相关。这些结果突出了谵妄持续时间和严重程度之外炎症和星形胶质细胞活化的作用,并可能解释了谵妄对死亡率下游影响的机制。在某些情况下,例如患有全身性炎症的败血症和由于休克而从肠神经胶质中释放S-100β的情况下,这些生物标志物可能与谵妄无关而与死亡率相关。如通过中介分析所示,在我们的患者人群中,炎症生物标志物与S-100β与死亡率之间的关系已通过谵妄严重程度部分介导,指向谵妄的下游不良反应。在与谵妄持续时间和谵妄严重程度没有任何关联的情况下,高IGF-1水平对死亡率的看似保护作用可能指向一种独立于谵妄途径的机制。这一发现显示出与IGF-1先前证据的某些相似之处,以及它与败血症动物模型中死亡率的关系。

在创伤性脑损伤和缺血性中风患者中,已经确定了S-100β与死亡率和其他不良预后的关联。由于S-100β可能会从明显的神经系统损伤场景中释放出来,因此我们进行了敏感性分析,排除了神经系统疾病的患者,并发现S-100β继续保持其与谵妄持续时间,严重程度和死亡率的关联。这证明即使在表现为谵妄的隐匿性脑损伤中也可以释放S-100β,并将生物标志物的预后能力扩展到谵妄领域。即使我们目前的研究探讨了生物标志物与谵妄持续时间和严重程度之间的关联,并且可能无法立即提供可在床旁应用的临床工具,但我们的发现可能对未来的研究和临床实践都有影响。研究与谵妄时间长相关的生物标志物的令人信服的原因之一是,它们可能为我们提供了促进长期认知障碍的机制的见解。此外,目前,ICU获得性长期认知障碍的唯一可改变风险因素是谵妄持续时间。了解与谵妄持续时间和严重程度有关的机制,谵妄与长期认知障碍的关联以及对易感患者的识别,可能会导致未来的预防和治疗方法,并有可能改变长期处于痴呆风险中的一部分人群术语。

我们的研究有一些局限性。首先,我们所有的受试者都有谵妄,因此我们无法将我们的结果与无谵妄的受试者进行比较。由于我们专注于谵妄持续时间和严重程度的生物标志物,因此我们将研究设计为仅包括精神错乱的患者,而不包括非精神错乱的受试者。其次,我们的发现代表关联而不是因果关系,需要进一步验证。第三,我们在一个时间点分析了生物标志物,因此无法推断通过在多个时间点进行分析可以实现的趋势。第四,我们没有收集脑脊液生物标志物,这可能已经密切反映了与脑相关的疾病病理。但是,我们的研究有很多优点。这是具有多种生物标志物的重症妄想患者的最大队列。我们遵循了一个概述良好的假设模型。我们的患者人数众多,包括女性和非裔美国人。在最终模型中对所有相关的混杂因素进行了调整。我们使用了可靠且经过验证的镇静和谵妄评估工具。生物标志物和临床结果之间的关系在所有端点均持续存在,并且在更早的时间点具有更强的关联性。我们遵循了报告预后生物标志物研究的主要要求,包括对预后生物标志物的评估不了解结果,反之亦然,前瞻性设计,经过验证的结果评估工具,对生物标志物测定的描述以及适当的参考以及包括病人住院的整个时间。

结论:在患有谵妄的重症患者中,炎症,星形胶质细胞和神经胶质细胞活化的生物标志物与谵妄持续时间较长,谵妄严重程度较高和院内死亡率较高相关。这些生物标志物的用途应扩大到长期结局。例如ICU获得性认知障碍。最后,需要进行研究以评估这些生物标记物是否对以谵妄为重点的干预措施敏感,这可能使我们更接近为重症谵妄患者开发个性化疗法。

文章来源

文献题目:Biomarkers of Delirium Duration and Delirium Severity in the ICU.

期刊卷页:Critical Care Medicine, 2019, 48(3):1.

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关键词:
标志物,谵妄,文献,生物

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