免疫因子风暴：如果应对免疫系统的过度“暴力执法”

6月13日，宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授张洪涛应邀出席中美健康峰会“全球抗疫”系列讲座（第8期）时表示，目前对病毒感染人体造成细胞因子风暴的机制和应对已经有很多研究，如果能适时有效控制细胞因子风暴，可能将降低新冠病毒感染的死亡率。

▲ 图1：病毒感染后人体的应对

大家知道，当病毒感染人体以后，人体的免疫系统会对病毒有所应对。首先，细胞会分泌干扰素，干扰素有三个作用，第一，它能够抑制病毒的复制；第二，它能够增加被感染细胞的MHC class I分子的表达；第三，是激活周围的免疫细胞，相当于是发出信号，让免疫细胞过来“收拾局面”。这些免疫细胞一般是树突状细胞、巨噬细胞（Macrophage）和能够杀死病毒的自然杀伤细胞（NK细胞）。

▲ 图2：细胞感染人体后的一到三天；四到七天；七到九天

（来源：Openshaw P.J.M. and Tregoning J.S. et al., 2005）

时间轴上呈现的这个例子是呼吸道合胞病毒的免疫反应过程，很多病毒都与此相似。大家可以看到，当这个病毒感染细胞以后的1~3天之内主要是天然免疫，天然免疫就是刚才提到的NK细胞、巨噬细胞等（这些细胞普遍存在于人体内）识别病毒并进行的一些基本的免疫反应。

4~7天会发生什么呢？这些被激活的免疫细胞会释放出很多细胞因子，比如干扰素、白介素（interleukin），通过级联放大的作用，激活更多的免疫细胞，甚至包括一些T细胞、B细胞。

第三个阶段，就是第7~9天的时候，B细胞可能就成熟了，它会产生一些特异性的抗体，或者是中和抗体，能够尽快把病毒控制住。除了这些抗体，特异性T细胞的免疫反应也能够控制病毒。

通过这样的免疫激活，人体就能够有一系列的细胞和抗体来对病毒进行攻击。这些细胞因子、被激活的免疫细胞，会随着血液循环到达全身的各个器官，包括脑部、肝脏、肾脏和心血管等，这种攻击如果过激，也会“敌我不分”地将自身物质当做外来异物进行攻击，也会对器官造成伤害。很多时候这种过激免疫反应对器官造成的伤害，会被误认为是病毒造成的伤害。

因此，如果只处理病毒，而不处理过激免疫反应的话，这些伤害也许仍会存在。

▲图3：激活的免疫细胞会进入到血液中

来源：Slaats J. et al., 2016

所以，应对新冠病毒的理想治疗方案其实应该分两步（两个治疗周期），既要抗病毒，也要防止免疫过激。感染初期的主要目的是抗病毒，比如说前面7天，不要让太多的病毒在人体里复制。过了初期，治疗目的就是要拉平免疫风暴。此时病毒的滴度可能已经很低，甚至已经测不到病毒了，但如果出现了过激的免疫反应，就会造成对器官的伤害。这个时候就需要一些治疗方案，能够适当地控制这种免疫风暴，降低过激的免疫系统对各种器官造成的伤害。

▲图4：新冠治疗：既要抗病毒，也要防止免疫过激

需要指出的是，控制免疫风暴的治疗方案必须在适当的时候使用，不能用得太早，否则就可能抑制免疫反应，不利于清除病毒。

新冠病毒能激发患者的免疫反应，一个非常明显的现象是患者能产生抗体，并且体内很多细胞因子水平也增加了。武汉病毒所石正丽团队很早期发表的一篇文章中提出并验证了这一点。

▲ 图5：石正丽团队研究成果

他们检测了这些患者血清里的抗体，能看到患者感染后出现了典型的产生抗体的反应，先后出现了IgM（血清免疫球蛋白M）和IgG（血清免疫球蛋白G）。而且些病人体内IgM和IgG水平都比较好。同时他们还检测到患者血清里很多细胞因子都增加了。将样本分为ICU患者组、非ICU患者组和健康人对照组，比较了不同组人员血清里细胞因子的水平，发现ICU患者组一些细胞因子增加尤其明显，如 TNF α 等。

▲ 图6：新冠病毒能激发患者的免疫反应

对于这些比较严重的患者，怎样去抑制这种免疫反应是一件棘手的事情。17年前的“非典”时期，当时糖皮质激素（一种免疫抑制剂）是作为推荐治疗方案，但发现有很多副作用，有些还比较严重，包括导致身体的并发感染、骨质疏松、骨头坏死等，有的患者被救过来了，但是因为有这些后遗症，之后的日常生活是比较痛苦的。

有了“非典”的教训和经验，这次新冠病毒已经不再使用大剂量的糖皮质激素来治疗，就是为了避免出现这些严重的副作用。

我们现在有什么新的办法来对付这些细胞因子风暴呢？

拉平细胞因子风暴的治疗可以通过以下几种主要抑制剂来实现：IL-6抑制剂、IL-1抑制剂、GM-CSF抑制剂、JAK抑制剂等。

IL-6抑制剂

托珠单抗是 IL-6 受体的一个抗体，这个抗体其实在肿瘤的免疫细胞治疗中就已经使用了。

▲ 图7：IL-6抑制剂的相关研究

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，既通过基因工程改造过的T细胞，能特异地识别肿瘤细胞表面上的受体，从而达到治疗肿瘤的目的。IL-6抑制剂在CAR-T治疗中发挥着非常重要的作用。比如最早批准的CD19 CAR-T细胞治疗，需要把患者外周血中的T细胞分离出来进行改造，再给患者打回去，但突然打回那么多T细胞，会导致免疫过激，产生细胞因子风暴。因为使用了阻断IL-6 的抗体托珠单抗（抗IL-6受体的抗体），才把患者从细胞因子风暴中救出来。所以，托珠单抗是一个已知的用来抑制细胞因子风暴的比较重要的抗体药物。

在COVID-19的治疗中发现， IL-6也是一个比较主要的细胞因子，把托珠单抗用在新冠治疗上是中国科技大学魏海明团队的研究结果。他和科大第一附属医院徐晓玲院士团队做了临床实验，对21个新冠患者（17个重症，4个危重）注射了托珠单抗，其中三个患者因为体温在12个小时内没降下来，所以进行了二次注射。结果是21个患者在24小时之内体温都恢复了正常，血氧的饱和度也增加了，15个患者在5天之内吸氧量就减少了，最后这些患者全都出院了。

▲ 图8：IL-6抑制剂的实验治疗结果

再来仔细看一下它的结果，这个图里面是CRP（C Relative Protein），这是一个炎症的标志物，它的浓度越高，说明患者的炎症越严重。本来CRP都是很高的，使用的抗体以后，第1天、第3天、第5天，就看到这个炎症因子就下降了。第二个图显示患者体温在治疗后恢复正常了。

▲ 图9：IL-6抑制剂的实验具体数据

我们再看一下试验的具体数据，在治疗之前，20个患者里17个患者的淋巴细胞都偏低，平均数低于正常范围，治疗以后大部分都恢复了，到第五天时平均数已经到了正常范围，19个患者里有9个还有点低，但是平均数已经能看到稳定的增长。

还有一个就是 IL-6的指标，治疗后实际上并没有降低，反而增加了，我们刚才说过，托珠单抗是IL-6受体的抗体，实际效果是把受体封闭住， IL-6相当于是无家可归了。只是在血液系统里面不停地循环，显示出来的结果就是 IL-6的增加。但是这没有关系，因为抗体已经封闭住，它已经不能去干它想干的事情了。

在2020年3月7日，在所有新冠肺炎病例比较多的省里，只有安徽做到一件事情：新冠患者的治愈数和死亡数加起来，等于累计确诊数。这就是说，医院里面的新冠患者都清零了，也就是说，如果没有因为新冠死亡的话，那么他们都已经治愈出院了。安徽之所以做到这一点，我觉得其中最大的一个原因，是很多这些比较严重的患者用了托珠单抗治疗。

3月10号的时候新闻媒体对此也有报道，当然（报道中）说了很多种原因，其中也提到了托珠单抗，但我的理解是托珠单抗是一个很重要的原因，其他的很多措施，其实每个省都在做，唯独托珠单抗其他的省没有用，但是安徽用了。科大的这个临床试验，只是一个单臂研究（single arm），还不能很明确地说明托珠单抗到底是不是有什么样的效果，因为没有对照。因为安徽没有病人了，他们后来就到武汉开展了更进一步的临床试验。后来疫情到了美国、欧洲，实际上很多国家也在用托珠单抗来进行治疗。

但其实有时候新闻完全不能看，为什么不能看？举个例子，“一个华人歌唱家费跃的生死14天”，这个新闻里面说的是什么呢？在新冠病毒感染后，他被康复者的血清给救过来了。

但他媒体上没有说，这个人实际上也用了托珠单抗。所以媒体上的报道的东西并不全面，只是给了一个侧面，重要的东西其实并没有说。如果要问真正救他的到底是什么，我觉得应该是托珠单抗，而不是康复者的血清。毕竟有很多实验证据在那。

国际上也开展了很多的临床实验，来证明到底托珠单抗是不是有确切的治疗效果。其中有一项临床试验，是针对重症患者的，这些患者的情况跟当时科大做的临床试验基本上是可比的，这个试验有对照组、也有治疗组，是开放标签的，并不是双盲。具体的结果尚未正式报道，在新闻上中只说了治疗组的死亡人数，及使用呼吸机治疗的比例显著降低了。

除了托珠单抗，还有另外一个IL-6受体的抗体（Sarilumab），但是目前从结果上看的话，好像这个抗体不是很好。虽然都是IL-6受体的抗体，但是两个抗体毕竟是不一样的，试验结果不一样，这也是有可能的。

托珠单抗到底行不行，还要看最后正规临床试验的结果。但不管怎样，这个药物实际上已经在临床上使用，用来治疗新冠患者了。

比如说一个密歇根大学的研究，（研究对象）是已经插管的患者，比较了使用托珠单抗和不使用托珠单抗的疗效。使用托珠单抗以后，死亡风险降低45%，当然感染的风险也增加了，但是病人因为感染而死亡的风险并没有明显的增加，所以就说是有风险的，但是可以接受，因为毕竟它能够救命。

还有另外一个观察性的前瞻性研究，纳入了82个重症患者，7天的死亡率是26.8%，这也给了我们一个印象，就是说托珠单抗并不是一个神药。当时在科大做的试验中，21个患者全都出院了。但这不是一个神药，不是说谁用了托珠单抗就都没事了，托珠单抗做不到这一点，还是会有一定死亡率的。所以必须要使用有对照的临床试验，才能证明它到底是有效还是没效。

▲ 图10：关于托珠单抗（IL-6R抗体）的一项研究

还有另外一个（真实世界）real world的调查，纳入了86个患者，其中21个使用了托珠单抗，65个没有使用。结果也是托珠单抗能够降低死亡率。

不只是对重症的患者，在ICU的患者里，也有研究去看托珠单抗能不能治疗这样的患者。

▲ 图11：新泽西一项回顾性的观察性研究

这是新泽西的一个回顾性的观察性研究。纳入了547个ICU的患者，其中134个接受托珠单抗的治疗，死亡风险降低了24%，但这个结果在统计分析上是在显著性的边线上。30天的死亡率，托珠单抗组是46%，没有使用托珠单抗的人是56%，相当于是托珠单抗降低了10个百分点，所以是有一定效果的，但是也不是说就能完全防止死亡。当然这些是ICU的患者，本来也就是非常严重的患者。

▲ 图12：托株单抗，能否托住已经插管的患者？

这是另外一个西班牙的研究，将托珠单抗用于已经插管的患者，也是能够看到一些效果，减少一些死亡率的。这个图上的红色代表的是死亡的比例，就能看到左边是使用托珠单抗，右边是没有使用托珠单抗的，可以看到托珠单抗使用后，死亡数（红色）就比较少了，出院的人（绿色）就比较多了。用了托珠单抗以后，一部分患者相当于从死亡线上被拉了回来。

IL-1抑制剂

在著名医学期刊柳叶刀Rheumatology上，有一个IL-1拮抗剂的研究。它是一个回顾性的研究，有中度还有重症患者，其中29名患者使用高剂量的 IL-1的拮抗剂。16人入组参照组，可以看到在治疗21天以后，使用了IL-1受体拮抗剂的这一组是10%的死亡率，参照组为44%，表明使用IL-1拮抗剂以后，能把死亡率给降下来。

▲ 图13：IL-1抑制剂在《柳叶刀》上的一则研究

anakinra能够与IL-1竞争，拮抗与受体的结合。除了 anakinra，还有其他的抗IL-1的抗体，比如canakinumab, 这个抗体也在做临床实验，但是刚开始，所以结果还没出来。我们期待看到这个临床试验的结果。

GM-CSF抑制剂

GM-CSF这个细胞因子，也跟科大的研究有关。科大魏海明团队最早发现，新冠患者体内有两个细胞因子增加，一个是IL-6，还有一个就是GM-CSF。

▲ 图14：GM-CSF抑制剂的一则研究

美国有一个小公司，他们有一个阻断 GM-CSF的抗体，也是抗GM-CSF受体的抗体，这个抗体的名字是Mavrilimumab，在意大利做了一个临床实验，是一个开放标签的临床实验，纳入的是重症的、没有使用有创呼吸机的患者，实验组是13人，对照是26人，治疗14天以后，治疗组85%都有临床症状的改善，对照组要低一些，只有42%。比较关键的数据，是治疗组是零死亡，对照组的死亡率是27%。此外，使用机械通气的比例，治疗组是8%，对照组是35%，所以治疗也把这个比例降下来了。治疗组好转时间也能看到缩短，所以这个结果是比较好的，但这个结果还不是正式报道出来的结果，是通过这个公司的网站公布出来的，所以并不是peer-reviewed的数据，正式的结果还是要看最终的文章。

▲ 图15：GM-CSF抑制剂的实验数据

大家可以看到蓝色的是治疗组，红色的是对照组。第一个是体温缓解，这两条曲线实际上是分得很开的。第二个是临床症状缓解，也能看出来曲线分得很开，能够看到治疗组有很明显的改变，后面是死亡率。这结果还是挺不错的，但是我刚才说到他们没有正式公布最后结果，而且这只是一个早期临床试验，所以我们还是期待能够尽快地进行三期临床试验，看到底是不是有明显的治疗效果。

JAK抑制剂

细胞因子的很多受体，在激活之后，下游都会有JAK 家族的激酶被激活，有的是JAK-1，有的是JAK-3。实际上在免疫领域的药物，有很多的JAK抑制剂，它们有不同的特异性，能够阻断不同JAK的信号传导。

▲ 图16：JAK抑制剂

其中有一个JAK抑制剂，是芦可替尼，它是JAK-1和JAK-2的抑制剂，很多细胞因子的信号通路，它都可以阻断。

芦可替尼的临床实验是疫情期间中美合作的典范，由华中科技大学同济医学院周剑峰、辛辛那提儿童医院医学中心的黄刚共同进行。黄刚教授主要研究的一个疾病叫做HLH（嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症），实际上也是一个免疫过激的疾病，也有细胞因子风暴，目前现在正在研究使用的药物就是JAK抑制剂。新冠出来以后，周剑峰和黄刚的团队就提出了这么一个使用JAK抑制剂的方案，他们在武汉做了一个小规模的芦可替尼的临床实验。

临床实验的主要终点是两个，一个是临床症状的缓解率，第二个主要终点是通过 CT扫描结果，看病人肺部症状的改善。第一个终点因为人数比较少，没有达到，第二个主要终点在14天的时候能够明显看到CT结果的改善，所以就达到终点了，这个临床实验就是一个成功的临床实验。

但是这个临床实验真正的亮点是什么？是零死亡。这21个的对照组出现了3个死亡患者，死亡率是14.5%，治疗组使用了卢可替尼，一个都没有死亡。目前这些新冠临床试验的正式报道里，只有这一个试验是出现了零死亡的。

▲ 图17：芦可替尼的试验数据

这是一个很小的临床实验，但是后来疫情到了欧洲和美国以后，国际上也在开展芦可替尼临床试验。有一个三期试验是5月1号开始的，准备入组402个重症的患者，里面没有插管的患者；另外还有一个三期的临床试验，是500个人，规模很大，等到数据出来之后，能够很确切的说明芦可替尼的效果。第二个三期临床试验，针对的患者是已经在使用机械通气的（危重患者）。

还有另外一个JAK抑制剂（巴瑞替尼Baricitinib），也有14项临床试验在进行，但是这些临床实验的数据还没有出来。

▲ 图18：JAK抑制剂：耶鲁医学院的四个危重病例

前两天耶鲁的一个研究组，公布了他们使用JAK抑制剂（芦可替尼）的治疗情况，但不是peer reviewed的paper。4个危重患者里有3个在使用ECMO（体外心肺），另外一个患者也需要使用体外心肺，但是因为肾透析，没办法用。这些都是非常危重的患者，在此之前都已经接受过羟基氯喹，还接受过托珠单抗的治疗，这是Yale的常规治疗方案。这些危重的患者使用了芦可替尼以后，1例出院，有两例患者脱离了 ECMO，虽然还没有出院，但是能从 ECMO上下来也是比较好的。当然很不幸的是有一个患者去世了，所以这不是一个零死亡的报道。但这4个患者都是危重患者，我们前面讲的周剑峰、黄刚团队在中国做的临床试验，是还没有到危重的重症患者。所以，如果能把4个危重患者救回3个，我觉得这已经是一个非常好的消息了，非常令人欣喜。没有救活的患者有心脏病。

第一个是59岁的肥胖患者，所以病情可能容易比较严重。入院第一天就需要插管，第10天的用了芦可替尼，最后成功拔管，停止了肾透析，出院了。第二个患者是一个56岁的患者，也是因为有严重的呼吸窘迫综合征（ARDS）,然后上了ECMO，在第40天的时候脱离了ECMO，目前仅需要机械通气。

第三个案例是一个32岁的男性患者，这可以说是一个比较奇特的患者，他很年轻，32岁，而且没有明显的既往病史，但是他感染后就发烧了，有呼吸困难，然后在急诊室就开始插管，直接送到ICU了。患者的麻烦在哪儿？他出现了细菌共感染，有金黄葡萄球菌和肺炎链球菌的感染。上了ECMO以后，症状并没有缓解，所以在住院第21天的时候开始使用芦可替尼。但是因为芦可替尼治疗10天后，共感染又变得很严重，芦可替尼治疗就中断了。虽然中断了，但是他的炎症指标已经有所改善。所以在住院的第31天时，患者成功脱离了ECMO，在第45天的时候也脱离了机械通气。

前面这三个患者都是救过来的，没有救过来的是一个50岁的男性患者，实际上年纪也不大，但是这个患者有心脏的问题，他左心室的收缩功能有严重的损伤，上了ECMO，还是在第26天的时候就去世了。

4个危重患者救过来3个，我觉得这个已经是非常好的效果了。

除了刚才说的是4种方法以外，其实还有其他的抑制细胞因子风暴的治疗方案。比如6月5号的一个报道，使用的是BTK抑制剂acalabrutinib。BTK一般主要是在B细胞里的，但是其实现在研究发现，它实际上在 巨噬细胞里面也有，当巨噬细胞识别到病毒以后，也会激活 BTK。所以，有研究就用BTK的抑制剂acalabrutinib来治疗19个重症患者，其中11个是需要吸氧的，8个是在进行机械通气治疗的。治疗时间是10~14天。11个吸氧的患者里，9个都出院了，其余一个还在医院康复，一例死亡。8个使用机械通气的患者，3个出院，1个恢复，2个死亡。所以 BTK可能也是有效的。

从所公布的数据上看，这些患者在治疗以后，比如说CRP（红线），基本上都在下降，然后氧合指数都是在增加的，这是蓝线。绿线是淋巴细胞数量，也在恢复，所以都挺不错的。 

当然这是一个早期实验，相当于是探索性研究，目前正在做进一步的临床试验。

Q：什么样的人更容易得免疫风暴？第一阶段是不是可以预测什么样的人可以得，或者进展得迅速，这样我们在使用药物的时候可能真更有针对性。

A：预测可能是比较难的，从现在的病例来看，肥胖的患者有可能会发展为重症，但并没有科学依据来推断一个肥胖者是否肯定就会出现重症。体重过重的人本身也会出现慢性炎症的问题，或者说是慢性炎症的体质，只能说这可能有一定的联系。正常人的免疫系统调节是可以自己调节的。如果免疫功能出现问题，如出现慢性炎症、糖尿病这些疾病，免疫系统的调节可能就会出现问题，免疫风暴起来了以后就下不去了，所以这些患者的风险是比较大的。如果是使用IL-6抑制剂，需要测lL-6的水平，如果IL-6增加了就要赶快给药。

Q：肠道菌群失调的作为增加病菌的大幅度增加，也会产生大量的抗原内毒素，这是不是也和炎症因子有关系？

A：肠道菌是一个非常大的题目，什么事情都可能和肠道菌群有关，现在具体的机制和关联还不明确，也没有办法知道怎么去控制或者用肠道菌来调节，所以实际上是相当于一个黑盒子，没有明确的指导方法。

Q：细胞因子风暴是可以预防的吗？还没得病的时候，是不是可以把身体锻炼好？或者是其他的原因，因这个机制我们可以把我们的身体能够增加它抵抗细胞因子的免疫力

A：一般情况下肯定是这样的，如果你身体健康，有足够的日照，如果免疫风暴起来了，免疫系统就有足够的大的容量和缓冲来进行自我调节。在日常生活中，好多人说要增强免疫力，这个说法实际上是错误的。我们要增强的是免疫系统的调节能力，调节能力强的话就容易把细胞因子风暴拉下来，甚至有可能都不需要吃药。有很多人在感染COVID-19后都没有症状，这个就和免疫功能的自我调节能力有关。所以要看免疫系统的调节能力是怎么建立起来的。你是可以去训练它的。

Q：细胞因子风暴是不是与病毒载量高低有关系？还是更多的是自身的免疫机制？

A：我觉得是跟自身的免疫系统有关系，病程后期的重症患者，病毒滴度已经很低了，但是他体内的炎症已经起来了，就无法控制。但这也不是绝对的，如果一开始是有很多的病毒，免疫系统可能会出现过激的反应，细胞因子风暴可能会更大。比如带口罩虽然不能挡住100%的病毒，但是减少了95%的风险，这样产生的风暴，可能就会降好几个维度，即使感染了可能也没那么严重，所以越少暴露于病毒，越好。还是预防为主，加强自身的免疫调节和抗病毒感染的能力。

Q：托珠单抗是现在治疗危重症的推荐方法吗？刚才您提到了好几个研究都上了呼吸机或者ECMO，这其实已经是很晚期的治疗了。刚才您也提到了第一阶段和第二阶段中间是一个fine line的，如果有什么指标能够预测的话，这些药不是可以早一点用？早一点用是不是又会减弱他的抗病毒能力？

A：刚才是提到危重病人，美国在好多地方都在用托珠单抗治疗，芦可替尼也在用，芦可替尼是Incyte公司的药，实际上也是可以申请使用的。我们可能有一个误区，就是一旦感染了新冠病毒，可能就要进ICU，实际上不是那么回事。如果看比例的话，可能甚至有一半以上的人是没有症状的，比如说纽约20%的人都是带抗体的，但是纽约的确诊患者并没有那么多。有很大一部分比例的病人症状很轻，甚至可能都没有症状，也不需要到医院。有症状的患者里面很多是普通型的患者，有发烧、咳嗽、感冒的这些症状，在这些有症状的患者里面，大概只有20%左右的是重症和危重的患者。死亡病例主要是在重症和危重症患者中，如果把重症危重症的问题解决了，新冠病毒可能就是比流感死亡率还低的病毒。现在瑞德西韦已经被批准了，但是瑞德西韦也不是说感染后一上来就吃，但可以在抗病毒的前期开始使用，后期如果出现呼吸困难的问题，可能就应该尽快使用抗细胞因子风暴的药物，这几个药物里面最容易使用的是芦可替尼，是口服药，其他的抗体都是要注射的。

Q：怎么判断无症状的携带者会不会传播病毒，检测抗体可以吗？现在都在通过抗体检测来确定是否可以复工，那么安全性是如何考虑呢？

A：肯定是不能保证的，因为有很多因素需要考虑。如果抗体是刚刚产生的，那这个人有可能是携带病毒的，有传染能力的。如果是患者恢复了以后出现了抗体，相当于这个人已经有免疫力了，而且病情已经控制住了，基本上就没有问题了。有的无症状患者是长期携带携带病毒的，如果感染时间已经很长了，感染能力就很低了，新加坡有研究证实这样的结果。复阳的患者还有没有感染能力？韩国的调查结果显示是没有的，他们调查了200多个复阳患者的700多位密切接触者，都没有被感染。说明这些患者是没有感染能力的，可能是这些病人感染时间很长，复阳只是表明在收尾阶段还有病毒，或者是他们用了一些抑制免疫系统的药物，病毒没有清除干净，但可能是病毒量很小，或者是一些死的病毒，没那么容易有传染性。但无论是哪种情况，都很难讲清楚到底是有感染能力，还是没有感染能力。所以只要还有疫情，我们都应该保持社交距离，戴好口罩。

Q：血清中的细胞因子浓度有没有影响抗体的治疗效果？

A：从临床实验的结果来看，我觉得不会有太多的影响。比如新冠患者的lL-6的水平实际上比CAR-T患者是要低很多的。而且患者注射了托珠单抗以后，血清中lL-6水平会变得更高，因为抗体被封闭后不能内吞，会不停地循环，使它变得更高。所以我觉得没有太多的影响。但如果IL6本来就不高，可能这个患者出现的细胞因子风暴可能跟lL6没什么关系，托珠单抗可能就没有什么用，这是另外一个方面的考虑。

Q：抗炎性细胞因子治疗很可能有效，但应用时机也很关键。掌握用药时间有什么好的建议？

A：感染新冠病毒以后，一般有2~3天的潜伏期，住院基本上是一个星期以后的事情。如果病人是因为呼吸的问题要住院，应该尽快使用，因为这时已经过了第一阶段，进入第二阶段了，拖到后面再用的话可能效果就比较有限了。

Q：Probiotic foods能不能促进或者调节免疫系统？

A：这个和刚刚提到的肠道菌群其实是一个道理，没有临床试验去证实，所以很难说效果，但也不见得有明显的害处。作为一种膳食补充剂，吃一点的话没有问题。好像国内患者康复后，都会给他们吃益生菌来调节肠道。新冠肺炎有一部分症状也是感染肠道的症状，但是是否能用益生菌来改善，实际上还没有定论。

Q：中药是否有抗炎的作用？

A：中药是有一些抗炎作用的。但是，中药所说的抗炎和细胞炎症其实是两个不同的概念，中药的抗炎也包括抗细菌等。天然植物或者是天然中药里，有很多分子，这些分子确实会干扰一些信号通路，但是其中的机制比较复杂，也很难搞清楚，因为中药是复方，里面包含了太多东西。

Q：细胞因子风暴和ADE有什么联系？

A：ADE是Antibody-dependent Enhancement，比如第一次感染登革热病毒，其实并不是很严重，第二次感染时，因为已经有抗体了，症状反而会更严重。SARS的时候做过一个疫苗，打过疫苗后再给动物感染病毒，动物的肺部损伤会更厉害。因为是抗体跟免疫有关，抗体的Fc可以通过Fc受体这些东西来激活免疫细胞，所以现在也会担心，新冠的疫苗会不会导致ADE的出现。假设ADE出现的话，理论上像芦可替尼这种拉平细胞因子风暴的药物，应该也是有用的。

Q：有推荐的联合用药方案吗？

A：现在有临床试验在做瑞德西韦和托珠单抗的联合用药。这是抗病毒和抗免疫风暴药物的联合使用。