已经宫颈病变了还有必要打HPV疫苗吗？

本期专家

复旦大学附属妇产科 邹世恩

说到疫苗，HPV疫苗是当之无愧的网红疫苗。从在中国境内上市以来备受关注，因为再也不用去境外接种HPV疫苗啦！但是当我们真正想去接种HPV疫苗时，我们可能会有各种各样的疑问。上次恩哥给我们解惑了HPV疫苗接种的几个常见问题，今天恩哥将继续为我们解答不一样的疑惑： 

情景一

问题：我已经做过LEEP 手术了，还可以接种HPV疫苗吗？

恩哥解答

现有的技术可以有效治疗宫颈上皮内瘤样病变2/3级（Cervical intraepithelial neoplasia, CIN 2/3)，但有大约7%的女性会在治疗后2年内发生CIN2/3病变复发1。一项系统综述发现2，治疗3个月后，大约28%女性患者的高危型HPV检测结果仍为阳性，且年龄越大，持续阳性的时间越长。另外一项纳入25项研究3（近2000例）荟萃分析结果显示，宫颈病变女性治疗后随访三年，术后HPV的感染率为0～47%。上述研究提示CIN2/3治疗后仍有可能再感染HPV或感染长期持续存在。

此外，接受过CIN2/3级治疗的妇女罹患宫颈癌和死亡的风险也高于普通人群，这种风险甚至可能持续10到25年以上，且子宫颈癌发生的风险随着年龄的增长而增加4-6。那么这类特殊的女性能不能从HPV疫苗中获益呢？

对HPV疫苗的三期临床试验进行事后分析发现，接种过HPV疫苗，后续随访中诊断出CIN并进行治疗后，CIN的复发概率低于安慰剂组。Kang等人7纳入20-45岁CIN2/3级的女性患者，平均随访3.5年后发现，在行LEEP术后接种四价HPV疫苗有效降低了术后复发，且未接种疫苗是LEEP术后复发CIN2/3的独立风险因素。Ghelardi 等人8进行的前瞻性病例对照研究，也发现术后接种HPV疫苗有效降低了宫颈癌前病变LEEP治疗术后女性CIN2/3的复发。Pieralli等人9进行的一项前瞻性随机对照研究发现，接种HPV疫苗能有效减少治疗后子宫颈高级别病变复发以及细胞学异常复发。以上证据提示，对于被诊断为CIN2/3或者接受过CIN2/3治疗的患者，接种HPV疫苗可以有效降低疾病复发的风险。

在WHO立场文件（2017）10、美国免疫咨询委员会（ACIP, 2014）11以及我国发布的《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》（2019）12均未对患有HPV相关疾病并曾接受过局部治疗的妇女是否可以接种HPV疫苗作特别的说明。欧洲妇科肿瘤协会及欧洲阴道镜联盟（ESGO-EFC）立场文件（2019）13则指出可以基于个体化原则给予接种HPV疫苗。ESGO-EFC立场文件（2019）第一次从国际权威学术团体立场声明的层面明确患有HPV相关疾病并曾接受过局部治疗的妇女可以接种HPV疫苗，并从中获益。

情景二

问题：我可不可以选择不同厂家的HPV疫苗混合接种问题？

恩哥解答

随着多种疫苗的相继上市，接种者也变得越来越纠结。刚接种完二价疫苗或者四价疫苗，九价疫苗来了，怎么办？需不需要接着去接种九价疫苗？又或者好不容易抢到了四价疫苗，九价疫苗又有货了，要不要换九价疫苗？这里存在两种情况。

 第一种情况：已经完整接种了二价或四价疫苗，是否可以再次接种九价疫苗？

Garland 在2015年发表了一项三期临床试验结果14：12-26岁女性在既往按标准程序接种四价疫苗(一年内完成三剂次接种)第三剂后12个月以上开始接种九价疫苗（或安慰剂）第一剂。随后按0、2、6完成接种。该研究结果显示，九价疫苗在之前接种过四价疫苗的年轻女性中具有良好的耐受性和免疫原性。

在WHO立场文件（2017）10、以及我国发布的《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》（2019）12均未对此种情况作特别的说明。但是ESGO-EFC立场文件（2019）13指出，对于已经全程接种HPV疫苗的人群（二价或四价疫苗），采用九价疫苗进行常规的“再次接种”是可以的。为了取得对另外5种亚型（或7种亚型）的完全保护，应该采用3剂次的接种方案（15岁以下者采用2剂次方案）。虽然从个体层面，这样的“再次接种”是可以的；但是在群体水平，成本和效益之间平衡的结果不建议采用这样的免疫规划。美国ACIP（2016）15则不建议已经全程接种二价疫苗或者四价疫苗的人群再接种九价疫苗。

 第二种情况以四价或二价HPV疫苗开始接种程序，仅接种了一剂或两剂，余下剂次能否换用九价疫苗完成整个接种程序？

WHO立场文件（2017）10指出，有关三种HPV疫苗互换使用的安全性，免疫原性或保护效力的数据十分有限，这些疫苗在特性，成分和适应症方面各不相同，应该尽量使用同种疫苗完成免疫程序。然而，在不知道之前接种的何种疫苗或已无法获得该种疫苗的情况下，可接种任何一种疫苗完成接种程序。

情景三

问题：我之前已经感染过HPV， 现在再接种HPV疫苗还有效果吗？

恩哥解答

HPV感染是宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的主要危险因素，其中HPV16和HPV18型是主要的高危型别感染，在宫颈癌病理中检出率高达70%16。

接种HPV疫苗虽然不会对正在感染疫苗所含HPV型别的人群有预防疾病的效果，也不会对现有的HPV感染、HPV相关的癌前病变、癌症产生任何治疗效果。但对于当前正在感染HPV的妇女，HPV疫苗对未感染的HPV型别依旧具有良好的预防作用17。

四价HPV疫苗三期临床试验结果发现对16-26岁既往感染者 HPV6/11/16/18型相关的CIN（任何级别）保护效力为100%18；对24-45岁既往HPV6/11/16/18型感染者持续感染、CIN的保护效力为66.9%19。因此，有个人感染史者仍可以从疫苗接种中获益。

美国ACIP（2014）11推荐：HPV疫苗接种可以提供针对尚未感染的HPV类型的保护；不论是否有巴氏试验异常、已知HPV感染或HPV相关病变均建议至推荐年龄接种HPV疫苗。ESGO-EFC立场文件（2019）13指出，对于当前正在感染HPV的妇女，接种HPV疫苗能保护她们免于感染其它病毒亚型或者再次感染同种病毒亚型。基于这样的认识，ESGO-EFC立场文件（2019）建议9～45岁的女性接种HPV疫苗，不管她们是否感染了HPV。

专家简介  

邹世恩

复旦大学附属妇产科医院主任医师，妇科内分泌与生殖医学科副主任，硕士研究生导师，妇产科学临床医学博士。  

参考文献：

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2. Hoffman SR, Le T, Lockhart A, et al. Patterns of persistent HPV infection after treatment for cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a systematic review[J]. Int J Cancer. 2017, 141:8–23.

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8. Ghelardi A, Parazzini F, Martella F, et al. SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN2+[J]. Gynecologic Oncology. 2018, 151(2):229-234.

9. Pieralli A, Bianchi C,Auzzi N, et al. Indication of Prophylactic Vaccines as a Tool for Secondary Prevention in HPV-linked Disease[J]. Arch Gynecol Obstet. 2018, 298(6):1205-1210.

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