本文由“Anesthesiologist神经科学”授权转载
作者 | QJX
以前的推送中介绍了不同麻醉药与Theta脑电震荡,今天基于2020年4月发表在Anesthesiology杂志的《Dynamics of Ketamine induced Loss and Return of Consciousness across Primate Neocortex》讲起, 谈谈氯胺酮与脑电震荡的“不解之缘”。
氯胺酮是全身麻醉药物家族里面一个特别的成员,因引起“分离麻醉”而闻名,早在1970年代就有许多研究报导了氯胺酮引起脑电活动的改变。氯胺酮的作用机制在全麻药物中相对清楚,主要通过抑制NMDA受体产生其药理学作用。当然,也有不少研究发现氯胺酮还可能作用于多种离子通道,这里就不详细介绍了。
在Anesthesiology这篇研究中,通过建立灵长类动物模型,结合皮层脑电与给予氯胺酮后动物意识消失与恢复的行为变化,分析整个麻醉过程,发现了一种独特而渐进的高频和低频神经活动的演变过程,这区别于丙泊酚诱导产生意识消失的过程。
技术路线图:
研究结果发现,在该灵长类动物模型中,研究者确定了行为终点,例如意识丧失,意识恢复和执行任务行为反应恢复。通过多次重复观察,得到氯胺酮诱导和恢复期间动物的典型行为反应(图1)。在氯胺酮引起意识丧失后,动物失去行为反应(无反应);在停止输注氯胺酮意识恢复后,动物开始尝试完成任务行为(行为反应失败)直至恢复任务行为反应(执行任务正确)。
图1:氯胺酮诱导和苏醒期间的典型行为。LOC:意识丧失;ROC:意识恢复;蓝色、黑色、红色短线分别表示任务行为反应正确、失败及无反应。黄色、紫色分别表示行为反应正确和失败。
研究者比较了初级体感皮层(S1)、次级体感皮层(S2)和腹侧前运动皮层(PMV)的频谱动态。在清醒期间,β振荡在所有皮层区域都占主导地位。开始氯胺酮输注时,当动物仍在执行任务时,β振荡突然中断。初级体感皮层中的α振荡短暂增加,并且当高频β/γ振荡逐渐出现时,可以观察到动物意识丧失。 与丙泊酚麻醉期间意识丧失后低频振荡的立即增加相反,氯胺酮引起意识丧失时低频振荡并未增加(这可能恰好能体现丙泊酚作用于GABA A 和氯胺酮作用于NMDA的区别)。然而,随着氯胺酮输注的继续,低频δ、θ和α振荡似乎会显著增加。
在γ波段的功率和频率逐渐降低的过程中,同时观察到意识的恢复。在γ振荡的连续漂移下,当振荡接近其苏醒β频率范围时,可以观察到行为反应恢复。然而,β振荡的频率和功率在任务反应恢复时并没有完全恢复到清醒时的水平(图2), 这种诱导期和苏醒期的不对称性是一个有趣的发现。
图2:氯胺酮麻醉和恢复过程中的皮层局部场电位变化。
接下来通过比较局部和不同皮层区域间的相干性(Coherence)变化,发现了氯胺酮麻醉如何影响这些大脑区域之间的交流。氯胺酮引起的总体相干性变化似乎是区域和频率特异性的。例如:θ波和α波相干性变化一致;而在慢δ频段,初级躯体感觉皮层内以及初级躯体感觉皮层与较高区域(次级躯体感觉皮层、腹侧前运动皮层)之间的相干性显著增强,而在次级躯体感觉皮层内的相干性显著降低。氯胺酮麻醉过程中,在意识消失后,局部和区域皮层间的相干性(高频β相干性除外)都会发生显著变化(图3)。
图3:清醒、意识丧失及意识恢复期间的局部和区域皮层间相干性分析。
进一步研究了在氯胺酮作用下,感觉加工(sensory processing)引起的这些脑电振荡的动力学变化。通过检查气流和声音刺激诱发的局部场电位反应,分析了诱发电位峰值的平均振幅和潜伏期。结果显示氯胺酮对气流和声音刺激诱发的局部电位影响表现为延长了其潜伏期。
在该研究建立的灵长类动物模型中,意识丧失和恢复的行为终点被确定,这种状态的脑电空间模型有助于预测麻醉恢复过程中动物的任务-反应状态。研究表明,氯胺酮麻醉的行为终点,如意识丧失、意识恢复和任务行为反应恢复,都是与脑电振荡动力学的逐渐变化过程相关的。β振荡的恢复也是渐进的,其缓慢地从γ频率向清醒的β振荡范围下移。
无独有偶,O. Akeju2等人通过回顾性研究了12名接受氯胺酮麻醉诱导病人脑电图,报导了对言语和触觉刺激无反应的行为状态下,氯胺酮麻醉引起的无意识与一种特征性γ振荡爆发模式(低频振荡与γ振荡交替)有关,并且认为γ振荡爆发模式是丘脑的节律。
氯胺酮全身麻醉诱导后立即出现γ振荡爆发:显示γ振荡和低频振荡交替出现,最终转变为“β/γ稳定”模式(图4)。通过分析脑电中值频谱图(图5),发现基线期间θ和γ频段的功率相对缺乏,α/β频段的功率相对不足;γ振荡爆发期间,低频频段、θ、γ频段的功率增加,α/β频段的功率降低;β/γ稳定期间,同样显示θ和γ频段的功率增加,而α/β频段的功率降低。
图4:基线和氯胺酮麻醉诱发脑电信号的典型频谱。其中B为γ振荡爆发;C为β/γ稳定模式。
图5:基线、γ振荡爆发、γ/β稳定的中值频谱图。
γ振荡爆发可能是因为氯胺酮干扰了皮层与皮层下核团的连接,这在动物实验中也得到部分证实。Maria Amat-Foraster等3报导了氯胺酮对大鼠丘脑-皮层网络中神经元放电和γ振荡的暂时阻断作用。氯胺酮可剂量依赖性地减少内侧/中央丘脑投射到前额皮层的兴奋性。同时,氯胺酮还能够抑制RTN-GABA能神经元的放电,这部分神经元对丘脑其余部分施加紧张性抑制(图6)。
Maria Amat-Foraster3等指出:任何给定的NMDA拮抗剂对丘脑皮层神经元的净效应是由NMDA受体阻断所诱导的抑制效应与抑制位于控制丘脑和皮层活动的GABA能神经元上的NMDA受体所诱发的去抑制效应之间的平衡决定的(图7)。
图6:丘脑-皮层投射的示意图。
图7:丘脑-皮层连接性示意图以及氯胺酮对各区域神经元放电的影响。
综上所述,通过引用多个研究结果讲述了氯胺酮引起的脑电变化。开篇提到了氯胺酮是全身麻醉药物里面的特别一员,它引起的临床麻醉和脑电变化都具有自己的特点,而脑电变化的不同归根结底是因为麻醉药物产生麻醉作用的机制不同。
根据全身麻醉药物的可能作用机制,可将全麻药物大致分为三个类别4(如下表所示):
第1类
主要包括GABAA受体激动剂,如异丙酚、依托咪酯和巴比妥酸盐等,这些激动剂可诱发意识丧失,但往往不能有效产生镇痛和制动作用(Immobility);
第2类
主要包括氯胺酮、一氧化二氮(笑气)和氙气(Xe)等,它们主要通过抑制NMDA或其他谷氨酸受体发挥作用。这类药物往往具有很强的镇痛作用,但催眠作用相对较弱;
第3类 药物主要包括挥发性麻醉剂,如异氟烷、七氟烷、地氟烷和异氟烷等,它们是有效的镇静催眠药,也能够产生镇痛和制动作用,作用机制相对复杂,具有多种分子效应,如包括GABA A 受体和甘氨酸受体、双孔钾通道以及兴奋性神经递质受体等。
那么,氯胺酮所引起的脑电变化与丙泊酚、七氟烷相比,有什么异同呢?主要体现在:
1.
注射氯胺酮后δ、θ和γ带的相对功率增加;
2.
慢波(δ和θ)和快波(γ)的相对功率同时增加是氯胺酮功率谱所独有的;
3. 三种麻醉药之间的差异在α波(氯胺酮减少,丙泊酚和七氟烷增加)和 γ波(氯胺酮增加,丙泊酚和七氟烷减少)中最为显著 (图8)。
图8: 氯胺酮、丙泊酚和七氟烷麻醉对脑电影响的差异4。
关于丙泊酚、七氟烷等全身麻醉药物引起的脑电变化,又是另外的大题目,有兴趣的朋友可阅读相关文献,我们后续也会安排介绍相关知识。
全身麻醉药物是如何发挥作用的,这是21世纪100个科学问题之一,仅仅为了了解氯胺酮对脑电的影响,就需要许多人多年的工作量,而至今学术界对于不同种类麻醉药物的共同通路也还没有找到答案,而这恰恰有可能是揭开全麻药作用机制的关键,我们会走到那一天吗?道阻且长,行则将至;行之不辍,未来可期。
参考文献:
1. Ballesteros JJ, Huang P, Patel SR, Eskandar EN, Ishizawa Y. Dynamics of Ketamine-induced Loss and Return of Consciousness across Primate Neocortex. Anesthesiology. 2020; 132(4): 750–762. doi: 10.1097/ALN.0000000000003159.
2. Oluwaseun Akeju et al. Electroencephalogram signatures of ketamine anesthesia-induced
unconsciousness. Clin Neurophysiol 2016; 127(6): 2414-22. DOI: 10.1016/j.clinph.2016.03.005
3. Maria Amat-Foraster et al. Temporally dissociable effects of ketamine on neuronal discharge and gamma oscillations in rat thalamo-cortical network. Neuropharmacology 2018; 137: 13-23. doi.org/10.1016/j.neuropharm.2018.04.022
4. UnCheol Lee et al. Disruption of Frontal-Parietal Communication by Ketamine,
Propofol, and Sevoflurane. Anesthesiology 2013; 118(6): 1264-75. doi:10.1097/ALN.0b013e31829103f5.
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