聚焦 | 2020《中国药典》晶型质量控制原则， 有哪些改变？

上期分享了【9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则】意见稿的解读的上部分，关于晶型质量控制指导原则涉及到的共晶的鉴别、药用晶型物质稳定性研究、晶型定性控制、晶型定量控制等内容，笔者针对修订的内容继续分享下半部分。

晶型质量控制指导原则解读

03 晶型种类鉴别——定性方法

指导原则意见稿内容

修订内容：方法1 粉末X射线衍射法（PXRD）修订内容：方法2 红外光谱法（IR）修订内容：方法3 拉曼光谱法（RM）…… 新增内容：拉曼光谱法用于晶型鉴别时，由于一般不需要制样，可以减少或避免研磨、压片等可能造成的转晶现象。波数低至太赫兹光区的特征光谱也可以提供用于多晶型研究和晶型鉴别重要信息。

新阳解读

针对单晶型药物及多晶型药物的晶型种类鉴定大多数采用X射线衍射法、红外线光谱法、拉曼光谱法及其他方法，原则上针对多晶型药物需要有2种以上的鉴定方法进行研究，新的指导原则对这几类研究方法进行了指导原则的完善。

针对拉曼光谱法，药典委员会正式将拉曼研究方法的无损性写入指导原则，明确了拉曼光谱法可以减少或避免研磨等产生的转晶现象。拉曼光谱的主要优势集中在：所需样品少，最小程度处理样品，不仅适用于药物粉末，还适用于液体制剂和固体制剂的快速、无损性检测分析。

图：研磨时间对咖啡因晶型的影响

来源：Int. J. Pharm.1993, 95, 93-99.

04 晶型含量分析——定量方法

指导原则意见稿内容

新增内容：晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法。

删除内容：获得原料药100%晶型纯品数据。

删除内容：获得供试品晶型含量数据。

新阳解读

当供试品原料药化学性质确定且鉴别方法一致时鉴别获得的图谱或数据若发生变化，可以确定是样品中晶型种类或成分发生了改变。由于药物的多晶型存在，会导致药物在溶解度、熔点、密度、稳定性、生物利用度等方面的差异，定量研究针对晶型原料药分析、制剂中晶型原料药以及杂质晶型含量占比分析，可以对药品晶型稳定性进行定量控制，因而避免因为晶型问题而导致研究的重复。因此晶型质量控制指标除无法建立定量方法外应优先选择定量方法，控制晶型杂质限度。

在传统单峰法无法获得较优的线性拟合时，根据复杂程度我们会选取多峰法或全谱法，通过建立随行标准曲线法对于不同时间点供试品的晶型成分含量进行测定。国际上通用的拉曼光谱技术也是晶型研究的不二选择，当X射线粉末衍射法测得的峰型拟合后线性较差时，可以尝试用拉曼光谱技术对晶型进行研究，同时拉曼光谱有着快速、准确、无损等特性，因此拉曼光谱技术与其他技术联合使用会比其他光谱技术联用更加方便快捷。依托晶型技术及拉曼无损性分析技术，新阳唯康与海内外知名药企及研发机构建立了密切合作关系，提供“专业、高效”的解决方案和技术服务，树立了行业内领先地位。

参考文献：

田芳,ZIMMERMANN Anne,MCGOVERIN Cushla,王霆,冯敏,林华庆,洪建文,林生文.拉曼技术在药物逆向工程中的应用[J].药学进展,2016,40(12):897-905.

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