免疫治疗停用后,再次使用安全性如何?

2020
06/23

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免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现,改写了肿瘤治疗的历史,使“肿瘤变成慢性病”这一美好憧憬成为可能。

通常,癌症的治疗主要有手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗这些方法,而免疫检查点抑制剂( ICIs )的出现,改写了肿瘤治疗的历史,使“肿瘤变成慢性病”这一美好憧憬成为可能。 

随着免疫治疗的普及,免疫相关不良事件( irAEs )日益凸显,有些甚至是致命的;不过幸运的是,停用免疫治疗( 4 级永久停用)以及使用激素处理多会恢复。因此很多患者在临时停用后可以再次使用免疫治疗,但目前关于免疫治疗再挑战的安全性研究有限。今天,我们分享一篇关于免疫治疗再挑战的安全性研究( JAMA  Oncol IF=22.416 )。

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帮您快速记忆免疫治疗不良反应

我们的免疫系统在发挥作用的时候,会受到两种力量制约,一种力量是抑制免疫系统,一种力量是激活免疫系统,只用当两种力量均衡的情况下,人体的免疫系统才能正常。而免疫检测点抑制剂治疗原本是想增强机体免疫,但是在治疗过过程中出现矫枉过正的情况,导致免疫系统又过度激活,造成自己的免疫细胞攻击自身的组织器官,这就出现了相应的不良反应。

目前研究的可能的机制有:

1、体内免疫细胞过度活跃;

2、促进炎症的细胞因子增多,

3、自身免疫抗体增多等。

那么根据这些机制,我们其实可以推测出除了肿瘤外,免疫检查点抑制剂最喜欢攻击人体的哪些重要器官。

首先,是免疫细胞比较多,也就是免疫反应最活跃的地方, 就是那些与外界环境密切接触的一些开放性器官,因为他们要随时随刻要对抗外来侵入物,所以免疫反应比较活跃。所以说我们的皮肤、消化道(肠道的淋巴组织异常丰富)、肺是非常容易受到免疫检查点抑制剂攻击的器官。

其次,免疫检查点抑制剂可以导致自身免疫抗体增多,这些抗体在全身血液中游走,会沉积到人体的各个器官,那么他们也有特别喜欢的一些器官,比如内分泌系统,肌肉和骨骼还有我们强大具有代谢和免疫功能的肝脏(种类丰富的免疫细胞,而且是产生各种免疫球蛋白的器官)和肾脏(抗原抗体复合物最喜欢沉积的器官)。还有一些有特殊癖好的,到心脏、血液系统、神经系统、眼部聚集,从而产生了一些比较少见的不良反应。

研究方法 这项回顾性、横断面、药物警戒队列研究,使用了VigiBase数据库,该数据库包含从世界卫生组织130多个成员国收到的2000多万份个案安全报告。研究者提取了从数据库建立(1967)到2019年9月1日的免疫相关不良事件(irAEs ,immune-relatedadverse events)案例。 研究结果 irAEs 概况 数据库总病例数为20471248例,2006年登记了首例irAEs病例, 其中24079例(0.1%)与至少1个ICI相关 。初始发生irAEs的中位事件从心肌炎的28天(16-65)到糖尿病的112天(40-216) (下,左图) 。多数irAEs被认为是严重的,死亡率为11.4%(2680/23580)。

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初始治疗irAEs发生时间

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再挑战、非再挑战irAEs发生率

ICI 再挑战VS.非再挑战 在24079例irAEs中,6123例(25.4%)与ICI再挑战相关。 (上,右图) 1. PD-I/PD-L1抑制剂单药治疗、联合治疗再挑战irAEs发生率高于抗CTLA-4单药治疗,分别为71.2%、15.9%、12.9%。 2.再挑战病例与非再挑战病例相比,a.发生更严重的irAEs的比例更高,87.3% vs. 85.1%;b.但致死率更低10.5% vs. 11.7%。 3.在再挑战和未再挑战的病例中,与高死亡率相关的irAEs(即心肌炎和神经性irAEs)发生率相似,分别是1.7% VS. 1.9%,6.9% VS. 6.9%;另外,每种类型的初始irAEs的平均发病时间也相似。 ICI 再挑战后 irAEs 再发生的比例 在与ICI再挑战相关的6123例irAEs中,452例(7.4%)是信息性再挑战(有数据资料);其中,130例(28.8%;95%CI,24.8-33.1)是初始irAEs的再发生。 (下,左图) 1. 再次使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗后irAEs再发率为28.6%(n=105,95%CI,24.0%-33.2%); 2.抗CTLA-4单药治疗后再发率为47.4%(n=7,95%CI,24.8%-69.9%); 3. 联合治疗后再发率为43.5%(n=18,95%CI,29.1%-57.8%)。 4. 在信息性再挑战中,20例(4.4%)再次挑战后出现不同的irAEs,最常见的是结肠炎,有10例。

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同一个irAEs,再发概率

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同一个irAEs,再发相关因素

再发的相关因素 

  1. 1. 在单变量分析中,再挑战后irAEs再发与年龄、性别和ICI方案无关。在再挑战中,与其他irAEs相比,结肠炎的再发率较高(OR为1.77;95%CI为1.14~2.75;P=0.01),而肾上腺irAEs的再发率较低(OR为0.33;95%CI为0.13~0.86;P=0.03)。 (上,右图)

  2. 2.在多变量分析中,在调整了年龄、性别、ICI方案、随访状态和irAEs类型后,下列变量与较高的irAEs再发率相关:抗−CTLA-4方案、年龄、结肠炎、肝炎、和肺炎。

  3. 3. 除了初始肺炎外,再发性和非再发性irAEs的初始irAEs发作的中位时间是相当的。肺炎的再发性irAEs发病时间可能晚于未再发irAEs,分别是88(58-178)VS. 44(20-90)天。

  4. 小    结

  5. 1. 这是目前在免疫治疗出现不良事件恢复后,再次使用免疫治疗安全性的最大回顾性研究。

  6. 2. 总体而言,约1/3患者在再次使用免疫治疗后会出现之前同样的不良事件,其中结肠炎、肝炎和肺炎发生率较高。希望有后续的前瞻性临床研究进一步证实。

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关键词:
免疫治疗,肿瘤

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