肺癌免疫治疗2年够了吗？KEYNOTE-010更新结果告诉你

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近年来晚期肿瘤治疗奇迹在不断被刷新，有着“癌症之王”称呼的恶性黑色瘤脑转移被临床治愈了，你相信吗？信不信，它确实存在了，90岁高龄的美国前总统吉米卡特，2015年，他不幸罹患恶性黑色素瘤合并脑转移。幸运的是，卡特总统在接受了包括免疫治疗（所谓K药，Keytruda）在内的综合治疗后，脑转移瘤消失了，奇迹般地临床治愈”。 

那么对于使用PD-1/PD-L1抑制剂有效的肺癌患者，需要使用多长时间呢？ 

KEYNOTE-010研究回顾

KEYNOTE-010研究评价Pembrolizumab 

在晚期PD⁃L1阳性经治NSCLC患者中的疗效及安全性。

研究条件：24个国家（阿根廷、澳大利亚、比利时、加拿大等）的202个医学研究中心参与的（KEYNOTE⁃010）研究。

研究方法：多中心、Ⅱ/Ⅲ期、随机对照临床试验。

研究起止时间：2013年8月28日到2015 年2月27日。

研究对象：患者的入组标准为：≥18周岁，≥2周期含铂双药或TKI治疗后RECIST评价为疾病进展，有可测量病灶，ECOG评分0或1分，有可检测的肿瘤组织标本，PD⁃L1肿瘤比例分（tumour proportion score，TPS）≥1% 。

排除标准：既往接受过PD⁃L1抑制剂或多西紫杉醇治疗，脑转移或脑膜转移，合并自身免疫性疾病需服用类固醇，间质性肺病，应用类固醇治疗肺炎的既往史。

干预措施：符合入组条件的患者共1034名，随机分为三组，分别接受2mg/kg Pembrolizumab、10mg/kg Pembrolizumab及多西紫杉醇治疗。

评价指标：主要终点指标为总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression⁃free survival，PFS）；次要终点指标包括安全性、有效率和应答持续时间。

患者特征：共计1034名PD⁃L1阳性且符合筛选标准的患者入组研究，其中442名患者肿瘤细胞PD⁃L1表达超过50%，中位随访时间13.1个月（最短随访期8.6个月）。基线特征森林图显示无论是在非选择抑或高选择的人群中，除了EGFR突变患者无法在Pembrolizumab治疗中获益外，余特征均倾向于Pembrolizumab组，疗效:PD⁃L1 TPS≥50%患者中，Pembrolizumab 2mg/kg组、Pembrolizumab 10mg/kg组和多西紫杉醇组的中位OS分别为14.9个月、17.3个月和8.2个月，无论是10mg剂量组还是2mg剂量组均较多西紫杉醇组OS延长。在非选择的PD⁃L1阳性患者中得到了相似的结果，中位OS分别为10.4个月、12.7个月和8.5个月，OS同样较多西紫杉醇组延长。

中位PFS无论是在高选择PD⁃L1 TPS≥50%的患者还是非选择的PD⁃L1阳性患者，Pembrolizumab组和多西紫杉醇组均没有明显延长，中位PFS分别为5个月、5.2个月、4.1个月和3.9个月、4个月、4个月。

安全性:Pembrolizumab 2mg/kg组最常见不良事件包括纳差（14%）、乏力（14%）以及恶心（11%），Pembrolizumab 10mg/kg组常见不良事件为乏力（14%）、皮疹（13%）以及纳差（10%），多西紫杉醇组最常见不良事件包括脱发（33%）、乏力（25%）以及腹泻（18%）。分别有15例（4%）和31例（10%）患者在2mg/kg和10mg/kg组因治疗相关不良事件终止研究。两组中的治疗相关死亡事件分别有3例，2mg/kg 组分别为2 例肺炎、1例实质性肺炎，10mg/kg 组分别为1例心肌梗死、1例实质性肺炎和1例肺炎。Pembrolizumab可作为PD⁃L1 阳性（TPS≥1%）晚期经治（二线或三线）NSCLC患者新的治疗选择。鉴于两种剂量相似的临床获益，推荐临床使用Pembrolizumab以2mg/kg作为标准治疗剂量。进一步证实PD-L1表达情况可作为Pembrolizumab的疗效预测指标。

更新数据 2018ESMO，Keynote-010更新数据公布。 

Pembrolizumab 与多西他赛作为二线治疗PD-L1阳性(TPS≥1%)非小细胞肺癌相比(中位随访时间为42.6月)： 1. TPS≥1%，中位OS分别是11.8 VS 8.4个月； 2. TPS≥50%，中位OS分别为16.9 VS 8.2个月 。安全性方面，3-5级不良事件发生率分别是16% VS 37%。

最佳持续时间

CheckMate153研究评估了晚期NSCLC患者使用nivolumab连续治疗和1年治疗的疗效差异。结果显示，连续治疗1年以上获益更大。

KEYNOTE-010最新结果倾向支持2年的疗程。该研究Pembrolizumab组意向性分析共计纳入690例，其中79例完成了35个周期（2年）治疗，36个月无进展生存率为70.3%。

停药后有14例复发进展的患者再次接受Pembrolizumab治疗，其中6例疗效评价为部分缓解，5例为疾病稳定，疾病控制率为78.5%；在分析时，11例患者还活着。

小结 

根据现有数据，免疫治疗2年可能是合理的；停药后复发进展，再次使用免疫治疗，效果仍然不错。不过这个是基于少数患者事后分析，仍然需要开展大规模的前瞻性研究，以评估最佳治疗时间。

参考资料

1. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial [J]. Lancet, 2016, 387(10027):1540-1550.

2. Emily F. Collier, MD et al. KEYNOTE-010: Long-Term Outcomes and Results of Retreatment.https://www.lungcancernews.org/2019/08/14/keynote-010-long-term-outcomes-and-results-of-retreatment/

本文由长三角肺癌协作组和杭州湘湖肺癌论坛整理完成。

长三角肺癌协作组

为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽、皖地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。