专家论坛|范建高:非酒精性脂肪性肝病更名的临床意义

2020
06/19

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临床肝胆病杂志
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从NAFLD更名为MAFLD是脂肪性肝病诊疗领域非常重要的突破,新的命名及诊断标准的变革将会极大提高脂肪肝的防治水平。

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疾病的命名是一项严谨且具有挑战性的工作,能够通过简短的术语高度概括特定疾病的发病机制和临床表现,并且不影响患者的尊严[1-4]。随着科学技术的进步和人们对已有疾病认识水平的提高,有些疾病的名称不再合适并需要进行更新。在肝脏病学领域,病毒性肝炎的命名及其分型的演变就是最好的例证——从1629年的传染性黄疸,1919年的传染性肝炎,1947年的A/B型传染性肝炎,到1967年的病毒性肝炎以及1989年沿用至今的A、B、C、D、E五种类型;另一个更新命名的案例是2015年以“原发性胆汁性胆管炎”取代了1950年命名的“原发性胆汁性肝硬化”。当前,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)也面临亟需更新命名的问题[1,3,5],近期国际专家组已经就NAFLD的更名、新的命名及其诊断和分型标准达成共识[6-8]。本文重点介绍NAFLD/NASH命名的历史、更名的必要性以及新命名产生的背景和临床意义,旨在推进国际专家共识推荐的代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)新定义的普及。

1  NAFLD命名及更名背景

1980年,Ludwig等为了纠正无过量饮酒且无其他损肝因素个体的“酒精性脂肪性肝炎”的病理诊断,提出NASH的概念。1986年,Schaffner等将NASH的疾病谱拓展为包括单纯性脂肪肝的NAFLD[9]。然而,直到1999年,临床医生才开始重视NAFLD/NASH的危害及其诊断。随着超重/腹型肥胖的流行,NAFLD已成为包括我国在内的全球第一大慢性肝病,与肝硬化、肝细胞癌及肝衰竭密切相关[10-11]。

更为严峻的是,NAFLD与代谢综合征和2型糖尿病互为因果,共同促进动脉硬化性心脑肾血管疾病和肝外多种恶性肿瘤的发病[10-12]。如今,NAFLD/NASH已经成为患者家庭和医疗卫生系统的巨大负担,其直接导致的年医疗费用在德国、法国、英国和意大利4个西欧国家中高达350亿欧元,在美国则超过1000亿美元[6]。

随着对其发病机制、临床特征、自然史以及无创诊断和新药开发等研究的深入,NAFLD已被认为是一种高度异质性的疾病,其疾病进展速度和对治疗的反应迥异[6,13]。然而,至今就该病的命名和诊断标准仍然沿用着40年前对其的首次描述。

根据NAFLD/NASH的定义,虽然可以清楚表明该病并非过量饮酒所导致,诊断该病需要排除其他一切可能的损肝因素,但却无法体现该病的内涵[1-4]。这不仅导致医疗资源的巨大浪费,而且会让医生抓不住诊疗的重点,甚至延误治疗。旧的命名方法忽视了有关NAFLD发病机制和自然史等多因素和异质性的大量信息,使得众多所谓的“特发性或隐源性”脂肪性肝病患者归属为NAFLD。反之,对于不同发病机制和病理生理改变但具有相似肝组织学改变的NAFLD患者采用相同的治疗方法可能会影响治疗效果。至今,NASH的诊断仍需要肝活检组织学检查,而与NAFLD患者肝病不良结局独立相关的组织学改变是肝纤维化而非NASH,错误地根据有无NASH进行分类管理可能会影响临床决策和治疗效果的客观评估。

此外,肥胖、代谢紊乱、胰岛素抵抗与酒精滥用等传统损肝因素有协同伤害肝脏的作用,并且其他慢性肝病患者也可以发生NAFLD,现有的排他性疾病的定义对于并存其他损肝因素的代谢功能障碍患者的疾病诊断带来巨大挑战[14-15]。NAFLD术语包含的对患者有贬义的酒精摄入量的描述,引发了关于适量饮酒的阈值和酒精摄入量与代谢功能障碍相关肝病之间协同作用程度的争论,何况至今既无法准确评估患者的酒精摄入量,又难以早期发现酒精滥用[14]。

这一存在缺陷的疾病命名现已严重影响NAFLD自然史、无创诊断及新药开发等临床研究的有效开展。为此,2018年欧洲肝病患者协会与欧盟委员会联合倡议更改NAFLD的疾病命名。

2  MAFLD新定义的共识声明

为了解决NAFLD命名及分型缺陷带来的一系列问题,2019年澳大利亚Jacob George教授和美国Arun Sanyal教授通过电子邮件邀请了包括范建高教授、香港黄炜燊教授在内的全球28位肝病专家,通过德尔菲法反馈匿名函询进行调查,结果显示,所有参与专家都同意对NAFLD进行更名并各自提出多个新的名称用于进一步讨论,最终72.4%的专家建议将NAFLD/NASH更名为MAFLD/代谢相关脂肪性肝炎(metabolic associated steatohepatitis, MASH)[6]。尽管几年前也有学者提出过类似的命名,但是国际专家组提出的新命名的依据更加充分且内容更加具体和实用[1,4]。首先,新的定义从原先的排他性诊断标准转向为肯定性诊断标准,即存在代谢功能障碍而非排除其他损肝因素,从而将代谢功能障碍明确列为脂肪性肝病的重要病因。其次,新的命名可以更好地定义MAFLD患者群体,并有助于患者的疾病分型,从而为个体化诊疗和更好的临床试验提供便利。第三,新的命名不再提及是否饮酒,避免了酒精性肝病和MAFLD并存时诊断的矛盾,也减少了给患者蒙上“酒精性”污名的风险。第四,新的命名解读中论证了MAFLD的高度异质性,提出了MASH新药研发和肝纤维化无创诊断的临床研究对策。

其后,Jacob George教授等起草了一份MAFLD新定义和诊断标准草案,再次通过电子邮件形式广泛征求包括第一轮专家在内同行的意见并反复修改。在共识定稿拟发表时,6位美国专家弃权,最后包括范建高教授在内的22个国家的30位专家同意发表该国际专家共识声明[7]。

声明建议,MAFLD采用肯定性而非排他性诊断方法,对于肝活检组织学显著肝细胞脂肪变或者影像学弥漫性脂肪肝或者脂肪肝指数等判别模型提示脂肪肝的患者,只要合并超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍等任一条件即可诊断为MAFLD。规定满足腹型肥胖、高血压、血液甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平下降、血糖升高但无糖尿病、胰岛素抵抗指数升高、超敏C反应蛋白升高等指标中2项及以上者为代谢功能障碍。声明推荐,MAFLD是该类疾病的唯一术语,不再区分有无MASH,建议根据肝脏炎症活动度和肝纤维化程度评估MAFLD严重程度。新定义还提出了MAFLD相关肝硬化的诊断标准,明确提出MAFLD相关肝硬化不再属于隐源性肝硬化。新的定义取消了原发性与继发性NAFLD的概念,将罕少见原因导致的脂肪性肝病归类为其他原因相关脂肪肝范畴,并提出MAFLD诊断标准与临床研究或临床试验入选标准的异同。

3  MAFLD新定义对临床研究的影响

现有的国内外NAFLD诊疗指南以及MAFLD新定义推荐的诊断标准主要用于真实世界的临床实践和一般性临床研究。临床试验的方案设计可以根据药物作用机制,参照MAFLD诊断标准确定研究对象的纳入标准与排除标准。新药临床试验方案需要充分考虑MAFLD的异质性,兼顾考虑患者的临床特征(性别、激素状况、遗传易感性、代谢和肠道微生物群特征、种族和生活习惯以及基础疾病等)与药物作用机制及治疗目标,设计包括个性化联合治疗方法的新颖的临床试验方案,以提高MAFLD新药研发效率。总体协议和适应性试验设计等创新策略可以显著提高临床试验中研究对象的招募速度,并提高临床试验的成功率。新定义诊断的MAFLD排除了原先与代谢功能障碍无关的NAFLD患者,使研究对象的同质性提高,进一步根据临床研究进展对MAFLD的进行临床分型以捕获疾病发生发展过程中肝组织学变化及其对病程的影响。此外,根据新定义确诊的MAFLD患者包括合并HBV感染、过量饮酒的群体,新药研发方案设计时必须兼顾考虑这类多种肝病并存的群体,从而提高药物研发效率并避免研发的新药与真实临床实践的脱节[6-7,16]。

鉴于新定义不再区分MAFLD患者有无MASH,无创诊断MAFLD的重点需要聚焦肝纤维化、肝脏炎症损伤及肝脂肪变程度,从而减少肝活检组织学检查的需求。既往NAFLD新药物研发聚焦NASH,治疗终点强调NASH缓解而肝纤维化程度不加剧和(或)肝纤维化逆转而NASH程度不加剧,这些观点肯定会受到不同程度的挑战[16-18]。MAFLD的新药研发有可能不会再将“NASH缓解而肝纤维化不加剧”作为治疗终点,肝脏炎症损伤程度的显著减轻可能比NAFLD活动性积分的下降更能反映肝纤维化的逆转,而不能显著改善肝纤维化的药物将难以被批准用于MAFLD的常规治疗。

目前,欧盟和北美地区国家尚无批准用于治疗NAFLD和NASH的药物,现有的药物单用或联合治疗NASH合并肝纤维化的Ⅱb期和Ⅲ期临床试验并未达到或仅勉强达到要求的肝组织学终点。鉴于MAFLD是肥胖、糖尿病、代谢功能障碍相关肝病,只有在改变生活方式防治肥胖和肌肉衰减综合征、有效控制代谢功能障碍的基础上,针对肝脏炎症损伤和纤维化的阳性药物的治疗效果才有可能突破50%的有效率。针对肥胖、肌肉衰减综合征和胰岛素抵抗的药物有可能从源头上有效治疗MAFLD及其并存的糖尿病和心血管疾病,理想的治疗MAFLD的新药除了能够逆转肝纤维化外,还要有代谢和心血管获益,并且不能增加体脂含量和促进骨骼肌衰减。鉴于MAFLD与其他许多慢病经常合并存在,MAFLD新药研发需考虑合并用药的相互作用以及心脏和肾脏的安全性[16]。

4  小结

NAFLD/NASH的定义现已不再适用,MAFLD新定义将有助于临床日常诊疗和科学研究,有助于医药企业和国家医药卫生监管机构改进新药临床试验方案。随着MAFLD新术语和工作定义的普及,正在或即将进行的NASH临床试验的纳入标准和治疗终点也将相应改变。然而,MAFLD的新定义在短期内可能会使患者和临床医生感到困惑。当前需要加强宣传和解读,让广大医生和肝病、内分泌等学术组织以及相关行业和监管机构接纳MAFLD的新定义,最终还需得到国际疾病分类系统和疾病相关组代码的认可。总之,从NAFLD更名为MAFLD是脂肪性肝病诊疗领域非常重要的突破,新的命名及诊断标准的变革将会极大提高脂肪肝的防治水平。

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本文编辑:邢翔宇 公众号编辑: 邢翔宇

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