非甾体消炎镇痛药的心血管安全性:需要注意的几种心血管并存疾病

2020
06/19

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米勒之声
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NSAIDS可影响高血压患者所降压药物的治疗效果 。

本文由“说麻醉”授权转载

上期提到,非甾体消炎镇痛药(NSAIDS)存在心血管风险,我们在围术期疼痛管理中应用时,需要系统地评估患者术前心血管基础疾病的情况,以尽量避免围术期心血管不良事件的发生。

这么教条的一句话,说出来其实是挺简单的,真的要细化如何去系统评估,可能并不那么容易。

复习既往的文献,极少有关NSAIDS的研究会以“心血管安全性”为研究的首要目标,因此,在围术期疼痛管理中,NSAIDS的心血管安全性更多是以 “次要目标”出现。

考虑术后心血管不良事件的发生率其实并不是那么的高,这些研究中的样本量往往不足以对“围术期疼痛管理中NSAIDS的心血管安全性”下一个准确的结论。

由此,本文将从NSAIDS的药理机制说起,为大家理解NSAIDS为何增加心血管风险提供一些思路,然后再结合现有的文献,看看NSAIDS最容易引起的究竟是哪几种心血管不良事件。

本文内容或许会比较无聊,想提前知道结论的朋友们,也可以直接拉到文末看总结。

01

NSAIDS为环氧化酶(COX)抑制剂,COX在体内分布极为广泛,因而NSAIDS除了解热消炎镇痛等作用外,还往往有其他的副作用(图1)。

对于心血管系统而言,NSAIDS抑制COX-1可减少血小板生成血栓素A2,从而避免该物质引起的血小板凝集和血管收缩,因而具有一定的心血管保护意义,这也是部分心血管疾病患者使用阿司匹林的依据。

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图1  NSAIDS作用靶点及其生物效应

然而,NSAIDS的COX-2抑制作用却对心血管疾病患者不那么友好。抑制COX-2可引起其下游的前列腺素合成减少,该物质除了可引起血管舒张外,还可以作用于肾脏,促进肾钠排泄。

也就是说,NSAIDS可直接或间接地引起外周血管收缩和水钠潴留,增加心脏负荷,进而增加患者心血管风险

综上,有学者认为,NSAIDS的心血管安全性取决于其对COX-1和COX-2各自的抑制程度,COX-2抑制程度更高,可能面临的心血管风险更高

考虑COX-2与疼痛更为相关,围术期镇痛使用的NSAIDS通常具有更高的COX-2选择性,甚至本身就是选择性的COX-2抑制剂,提示我们的确需要对术前合并心血管疾病的患者多加注意

02 从上述的机制看来,NSAIDS引起的体液潴留可导致心脏前后负荷增加,且血管收缩可能影响冠脉血供,外加NSAIDS可影响血管内皮细胞功能,介导动脉粥样化的发生, 这些因素无疑会增加患者心肌梗塞的风险

毫不意外地,这一现象已被多项观察性研究和荟萃分析研究所证实。但值得我们注意的是,这结果并不仅局限于长期应用NSAIDS的患者(图2)。

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图2  短期应用NSAIDS或同样增加心梗风险

在一项2011年发表的研究中发现,虽然NSAIDS的心血管风险与用药的时间长短相关,但7天的罗非昔布(已因心血管风险下市)治疗已可明显增加患者心肌梗塞的复发率和死亡率。

类似的,一项总结短期(1周内)使用NSAIDS心血管安全性的综述也指出,高剂量的塞来昔布、布洛芬和萘普生会增加心肌梗塞风险,而双氯芬酸即便在低剂量也同样具有此方面的风险(图3)。这风险被认为与NSAIDS可增加心血管栓塞发生率有关。

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图3  PLoS One.2018 ;13(11):e0204746

这也提示我们,即便是短期用药,对于有心肌梗塞或冠心病病史的患者也须谨慎使用NSAIDS

03 除此以外,也有报道称 NSAIDS可增加房颤的发生 ,但其具体的生理机制仍未阐明,相关研究推测和NSAIDS引起血压升高和体液潴留相关。

根据一项大型的荟萃分析研究(图4),使用NSAIDS大约增加12%的房颤风险(RR 1.12,95%CI 1.08-1.18)。其中,较曾经或已经在使用NSAIDS的患者而言,新近使用NSAIDS的患者出现房颤的风险更高(RR 1.53,95% CI 1.37-1.70)。

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图4  NSAIDS增加房颤风险

此外,合并心功能不全(RR 1.82,95%CI 1.42-2.32)或慢性肾脏疾病(RR 1.58,95%CI 1.34-1.85)的患者往往更容易在接受NSAIDS治疗时出现房颤(图5),而在众多的NSAIDS药物中,双氯芬酸在此风险上同样具有最高的风险系数。

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图5  心功能不全和慢性肾脏疾病或增加NSAIDS房颤风险

04 根据以上研究,NSAIDS在已经确诊合并心功能不全的患者中更应谨慎使用。

可惜的是,针对这一群体的相关研究几乎全是长期服药后的随访观察,在此类患者中短期应用NSAIDS的影响仍是未知。

简单概括此部分研究,长期使用NSAIDS大约会增加1倍的心衰风险,而且因此需要住院治疗的可能性和患者死亡率亦明显增加。

不同药物在此方面的风险程度也有着比较大的差异,而且与药物的剂量相关(图6)。总的来说,不管是哪一类型的NSAIDS,使用高剂量的治疗方案均会明显增加患者心衰的风险。而在中、低剂量的治疗方案中,双氯芬酸和罗非昔布的心血管风险是最高的,萘普生则是相对安全。

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图6  NSAIDS呈剂量相关性增加心衰风险

05 最后,我觉得有一点还值得我们注意,即 NSAIDS可影响高血压患者所降压药物的治疗效果

根据White等的研究,NSAIDS可影响血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的降压作用,这可能与两类药物均以肾脏为作用器官,而NSAIDS可引起肾素水平升高,进而提高体内醛固酮水平,最终削弱了ACI类药物的作用效果(图7)。

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图7  NSAIDS影响ACEI降压效果

从上述机制看来,这一影响应或不仅局限于ACEI类药物,毕竟NSAIDS引起的是体内循环容量增高。

尽管从上图中显示短期(5天)内应用NSAIDS似乎对ACEI降压效果无太大影响,但该研究的结论也提醒我们在高血压患者中使用NSAIDS时需要谨慎。

对于术前存在血压控制不佳的患者应尽量避免使用NSAIDS,而对于规律服药且血压控制良好的患者,我们需要同时关注患者使用NSAIDS时降压药物的治疗效果,必要时更换治疗方案。

06 长篇大论地写了那么多,总结起来其实也就是那么几点:

首先,NSAIDS增加患者心血管风险主要是由于它干扰了体内前列腺素的合成,进而引起体内血管、心脏和肾脏功能的失衡,最终导致对应心血管意外的发生。

其次,心肌梗塞冠心病房颤心功能不全慢性肾脏疾病未控制的高血压是我们计划使用NSAIDS时需要特别注意的心血管并存疾病。

最后,NSAIDS心血管风险与剂量相关,对于合并相关心血管疾病的患者,围术期镇痛中应避免使用高剂量的NSAIDS镇痛方案,且需注意高血压患者使用NSAIDS期间的降压药物疗效。

主要参考文献:

1. Schjerning, A. M., McGettigan, P. &Gislason, G. Cardiovascular effects and safety of (non-aspirin) NSAIDs. Nat.Rev. Cardiol. (2020) doi:10.1038/s41569-020-0366-z.

(个人观点,不构成临床建议)   

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—END—

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关键词:
NSAIDS,非甾体消炎,心血管,镇痛药

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