Science：NELL2介导的腔液信号途径是雄性生育力所必需的

本文系生物谷原创编译，欢迎分享，转载须授权！ 精子要使卵子受精，必须先在雄性的附睾中成熟。如今，在一项新的研究中，来自日本大阪大学、山梨大学、东京大学、大冢制药有限公司和美国贝勒医学院的研究人员发现一连串事件： 睾丸分泌的一种蛋白在腔液中移动，与附睾上的受体结合，诱导附睾分化并分泌第二种蛋白，从而使得精子发育成熟并让每个精子在雌性中具有运动能力 。 

相关研究结果发表在2020年6月5日的Science期刊上，论文标题为“NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility”。

图片来自Osaka University 

这些研究人员鉴定出NELL2，它是一种分泌的蛋白因子，通过这种新的腔液途径作用于附睾，从而介导精子成熟。 精子在睾丸的精小管中产生，并通过附睾---与输精管相连的长而弯曲的管子--进行移动。

当精子进入附睾时，它们没有运动能力；但在通过附睾的过程中，它们被提供了一个合适的环境，使得它们成熟并储存起来以待射精。 

人们推测，睾丸（上游）释放的蛋白可以作用于附睾（下游）；然而，直到现在，通过这个有趣的腔液信号系统发挥作用的蛋白仍然是未知的。虽然人们知道附睾初始段表达的孤儿受体酪氨酸激酶ROS1是附睾分化所必需的，但调控附睾初始段分化的睾丸因子和精子成熟的过程都没有被完全了解。 

这些研究人员着重关注睾丸生殖细胞分泌的NELL2，它是一种推定的生育能力的腔液调节因子。论文第一作者Daiji Kiyozumi解释道，“利用创新性的基因组编辑技术，我们培育出缺乏Nell2基因的基因敲除小鼠，并表明这些基因敲除雄性小鼠由于精子运动能力存在缺陷而不育。

此外，它们的不育可用生殖细胞特异性转基因来挽救，因而排除了其他的表达位点。我们还展示经过标记的NELL2存在于附睾腔内，这就解释了这种腔液信号途径。” 这些研究人员观察到，Nell2基因敲除小鼠睾丸的精子发生正常进行，但是它们的附睾分化较差，与Ros1基因敲除小鼠相类似。

在交配后，Nell2基因敲除小鼠和Ros1基因敲除小鼠的精子都不能进入子宫输卵管，也不能让卵子受精。进一步的研究表明，Nell2基因敲除小鼠的附睾不能产生一种关键的蛋白酶OVCH2， 该蛋白酶能处理精子表面蛋白ADAM3，而这对雄性生育能力至关重要 。 

在阐述这些新研究的意义时，论文通讯作者Masahito Ikawa教授和Martin M. Matzuk教授表示，“我们发现了一个复杂的级联事件： 在这个腔液途径中，任何一点受到破坏都会导致雄性不育。 我们的发现对于男性不育症的诊断和治疗研究以及男性避孕方法的开发具有重要的转化意义。这种独特的组织和器官间的跨腔沟通途径很可能在我们身体的其他地方发挥作用。”