“降糖神药”二甲双胍致癌物超标 对药企影响有多大？

近日，美国食品药品监督管理局(FDA）宣布，在一些二甲双胍缓释制剂中，可致癌的亚硝胺杂质——N-亚硝基二甲胺(NDMA)含量超标，已建议5家制药公司自愿召回糖尿病药物二甲双胍缓释剂。针对药品杂质问题，国内药监部门近期也已发文，要求药企将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。  

那么可致癌的NDMA究竟是什么？药品中含有NDMA等杂质对患者有何影响？国内的二甲双胍缓释制剂含有此类物质吗？记者采访了相关专家。                                     

什么是NDMA？ 

据介绍，NDMA是在水和食物（包括腌制和烧烤的肉类，奶制品和蔬菜）中发现的常见污染物，于1987年被世界卫生组织国际癌症研究机构列入致癌物清单。FDA提出，药物制剂中的NDMA的可接受摄量限制为每天96ng，长期暴露于高出可接受水平的NDMA下可能会增加患癌风险。 那么，NDMA为何会存在于二甲双胍制剂当中呢？

有药企负责人向记者透露，现有检测结果无法对基因毒性物质来源作出具体说明，目前推测，NDMA超标可能源于二甲双胍原料药和制剂处方工艺，基因毒性杂质的形成与原料药合成的步骤、溶剂、制备方法等方面。 在糖尿病的治疗药物中，二甲双胍是作为治疗2型糖尿病的首选和全程药物，也是单药治疗和联合治疗的首选药物，受众群体广泛，也被一些患者称为“降糖神药”。国际糖尿病联盟发布的第九版《全球糖尿病地图》显示，目前全球范围内估计有4.63亿成年人患有糖尿病，而中国拥有超过1.164亿糖尿病患者。                                     

不建议患者冒然停药 此前，鉴于一些降压药和胃药中曾检测出NDMA超标，自2019年起，FDA就曾对二甲双胍中是否含有NDMA、NDMA是否超过每日可接受摄入量限制进行调查。今年3月2日，FDA发文称，将FDA继续调查已批准在美国销售的二甲双胍中是否存在NDMA，FDA已在一些二甲双胍药物产品样品中鉴定出低水平的NDMA，但尚未在二甲双胍活性药物成分（API）中鉴定出NDMA。 

然而，今年3月，独立药房Valisure对22家销售二甲双胍的公司和总共38个批次的产品进行的检测报告发现,有16个批次和11家公司的NDMA水平高于每日96ng的可接受摄入量上限，其中包括6个批次的普通片剂。另外，有几批产品的日摄入量超过了可接受限度的10倍。

同时，Valisure还发现，即使在同一家公司生产的二甲双胍，不同批次之间也存在显著差异。5月28日，FDA宣布，一些2型糖尿病降糖药物二甲双胍缓释制剂中的NDMA含量超标，FDA正与5家制药公司联系，建议其自愿召回产品，并在官网公示召回信息。

不过，即便如此，专业机构也不建议患者因此就冒然停药。美国食药监局此前就已经明确表示，即便有部分药品出现召回问题，但是患者还是应该继续服用二甲双胍，直到医疗保健专业人员为他们找到其他可替代方案。一旦患者停药，将可能面临健康风险。

另外，美国食药监局仍建议医疗保健专业人员在有临床需求时，为患者继续开二甲双胍。   对中国药企影响不大 药品中有可能含有NDMA杂质的问题，也引起了国内药监部门的高度重视。今年5月，国家药监局药审中心发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》。

文件中明确，药品上市许可持有人或药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。

二甲双胍NDMA事件虽然目前还未波及到国内企业，但是部分企业已经开展相应的自查工作。 据了解，目前，二甲双胍缓释制剂在华跨国企业只有默克制药一家生产。

默克制药表示，近一段时间以来，美国、韩国、日本、加拿大等国际市场上连续出现包括平片和缓释片不同剂型二甲双胍被召回事件，鉴于NDMA的产生原因具有多样性和复杂性，而且目前尚未形成统一的检测规范和评估标准，默克全球成立了一个跨职能的专家团队，开展针对NDMA的研究及检测工作。

目前，默克制药已经按药监部门要求对格华止XR（二甲双胍缓释片）的原料药、成片进行了多批次检测，结果显示由默克生产的格华止XR符合安全性要求。

此外，国内企业中，百洋制药二甲双胍缓释片此前曾拿到FDA批文。百洋制药董事雷继峰在接受记者采访时回应，Valisure检测报告中的涉事企业不涉及中国，不过，自去年12月欧洲药品管理局披露二甲双胍含NDMA后，公司对二甲双胍新药奈达开展了调查评估，对原料和制剂中的NDMA均进行了检验，均未检测到NDMA。百洋制药已经将NDMA评估报告发送给美国销售代理企业。 

虽然加强监管后所涉及的企业和药品种类较多，不过业内分析，此举并非要让企业“无路可走”，而是旨在让有能力的企业提高对产品风险的控制，对落后产能进行淘汰，提高药品质量及安全性。

打赏