肺癌丨EGFR突变治疗A+T方案,疗效媲美奥希替尼

2020
06/15

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5月30日,美国FDA正式批准雷莫芦单抗(Cyramza)+厄洛替尼作为一线治疗EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

5月30日,美国FDA正式批准雷莫芦单抗(Cyramza)+厄洛替尼作为一线治疗EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。基于全球、随机双盲、安慰剂对照、III期RELAY研究的疗效和安全性。雷莫芦单抗+厄洛替尼相比安慰剂+厄洛替尼显著改善患者的无进展生存期(PFS,19.4 vs 12.4个月)。PFS完胜目前所有三代EGFR-TKI抑制剂。

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A+T(抗血管+靶向)模式是去化疗治疗策略中非常重要的手段,既往有基础研究表明同时阻断EGFR/VEGF通路,具有协同抗肿瘤活性,并延缓TKI耐药的发生。既往JO25567以及NEJ026研究探索A+T模式取得了不错的结果,ESMO2019上的CTONG1509以及2020ASCO的RELAY研究研究进一步确认了A+T模式的有效性。因此雷莫芦单抗+厄洛替尼获批也在情理之中。

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EGFR通路和VEGF通路的cross-talk[1]

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贝伐联合靶向药的临床前数据[2]

RELAY研究 2019ASCO年会,雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的RELAY研究以口头汇报的形式进行了展示。2019-10-4文章全文发表于《Lancet Oncol》上。该项研究旨在探索雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。 研究共分为三部分: A 部分为 1b 期单臂试验,探索安全剂量; B 部分为随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验; C 部分为针对亚裔人群的单臂、探索性试验。本次主要报告 B 部分的结果。

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研究结果 

2016-1-28至2018-2-1期间,共纳入449例患者入组,数据截止时经过20.7m中位随访, 雷莫芦单抗组PFS达19.4个月,而安慰剂组PFS为12.4个月 (HR=0.59,p<0.001),预设的各个亚组均显示了一致的获益趋势,无论是男性or女性、亚裔or非亚裔、19del or 21L858R。其中19del患者雷莫芦单抗组和安慰剂组PFS为19.6m和12.5m(HR=0.65),L858R患者PFS分别为19.4m和11.2m(HR=0.62)。

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上:19del,下:L858R

安全性方面 :两组3级及以上治疗相关不良反应发生率分别为72%和54%,两组分别有10%和2%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量调整,其中联合治疗组导致剂量调整最常见不良反应是蛋白尿8%。耐药后,两组T790M突变发生率发生率分别为43%和47%,无显著统计学差异。 

JO25567、NEJ026研究 J O25567研究是首个探索血管靶向与一代EGFR-TKI联合治疗的疗效及安全性II期研究 【既往ECOG1594研究证实,单纯化疗已进入瓶颈期(紫杉醇+卡铂/顺铂、吉西他滨+顺铂、多西他赛+顺铂),中位OS在7.4-8.1个月】 ,尽管这一治疗策略给患者带来巨大的PFS获益,但ASCO2018年会公布的最终OS数据显示,联合组和单药组的中位OS分别为47个月和47.4个月,差异不仅没有统计学意义,甚至在数值上都相差无几。随后进行的更大规模III期NEJ026“完美”重现了II期JO25567研究数据,再次提示 一代EGFR-TKI的基础上联合贝伐单抗所带来的巨大PFS获益不能转化为OS的获益 。

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NEJ026研究 ,一线使用贝伐珠单抗+厄洛替尼(A+T,112例,用药剂量:厄洛替尼150mg qd+贝伐单抗15mg/kg每3周一次)或单药厄洛替尼(114例)治疗晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者。ASCO2018公布了PFS,分别是16.9 VS 13.3个月(HR=0.605),ASCO2020公布了OS。结果显示, 两组的中位OS分别是50.7 VS 46.2个月(HR:1.00;95%CI,0.68至1.48),虽然A+T组的中位总生存期有所延长,但没有显著差异 。

另外,进展后两组分别有25.9%(联合组)及23.2%(单药组)在二线接受奥希替尼治疗,中位PFS2分别为28.6 VS 24.3个月,差异同样无统计学意义。 ARTEMIS(CTONG1509)研究 CTONG1509研究是吴一龙教授牵头,由国内多个研究者共同发起的一项比较一线贝伐单抗联合厄洛替尼vs厄洛替尼单药在中国晚期EGFR突变NSCLC中疗效和安全性的全国多中心、随机对照的III期临床研究(总共纳入311名)。主要研究终点是独立评审的PFS。

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总体研究设计与既往A+T研究相似,本研究结果A+T组中独立评审的mPFS达18个月,单药组mPFS为11.3个月(HR0.55,p<0.001)。预设的各个亚组均显示了一致的获益趋势,无论是男性or女性、亚裔or非亚裔、基线有脑转移or无脑转移、19del or 21L858R。

其中19del患者联合治疗组相对单药组疾病进展风险的HR为0.62;L858R患者联合治疗组相对单药组疾病进展风险的HR为0.51,结果上看L858R患者接受A+T治疗的获益似乎更加显著,PFS高达19.5个月,比TKI单药的9.7个月延长了近10个月,这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。另外A+T的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效,HR值的结果很不错。其中的机制虽然还不清楚,可能与贝伐珠单抗对治疗晚期NSCLC伴脑转移患者有很好的疗效有关。

安全性方面,联合治疗组与既往A+T研究不良反应相似。另外,在本研究中A+T组较T组耐药后产生T790M突变发生率降低,而其他突变和扩增形式也较少,提示耐药形式相对单纯。 小   结 III期NEJ026研究提示一代EGFR-TKI+贝伐单抗所带来的巨大PFS获益不能转化为最终的OS获益。

巧合的是,2020ASCO年会,一项纳入5项研究共计1230例患者的荟萃分析同样发现,联合抗血管生成治疗可以给患者带来PFS的获益(HR=0.59,95%CI: 0.51-0.69, P<0.01),但这一巨大获益未能转化为OS的获益(HR=0.90,95%CI:0.68-1.19, P= 0.45)(摘要号:9569)。 PS: 患者疾病无进展生存时间(PFS)延长,生存质量提高,意义也非凡。 目前,多项研究显示联合贝伐单抗未能给患者带来最终的OS获益;而联合雷莫芦单抗及安罗替尼最终结果如何?RELAY研究提示,雷莫芦单抗+厄洛替尼组PFS显著优于厄洛替尼组(达19.4 VS 12.4个月), 不过在 OS结果出来前,这一治疗策略能在多大程度上改变临床实践不得而知。安罗替尼是小分子血管靶向药物,单药有效是其与贝伐珠单抗和雷莫芦单抗的最大区别。目前,上海市胸科医院正牵头进行安罗替尼和厄洛替尼联合治疗的研究,最终数据尚未公布,也期望这一研究可以打破目前联合血管靶向未改变OS的情况,为患者带来获益。

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关键词:
EGFR,厄洛替尼,肺癌

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