​非甾体消炎镇痛药的心血管安全性：知其然，知其所以然

熟悉药理学的朋友估计很快可以反应过来，NSAIDS类药物是环氧酶（COX）抑制剂，可通过干扰前列环素H2的合成，最终减少各类前列腺素的生成（图1）。

这也不难理解为何NSAIDS对缓解宫缩痛往往有不错的效果，因为前列腺素E和F都可以增强子宫的收缩。

然而，这一期我们讨论的并不是NSAIDS的消炎镇痛作用，而是它的心血管安全性。

在现在推荐的多模式术后镇痛中，NSAIDS可有效减少阿片类药物的使用，临床应用十分的广泛。

但不知道大家是否曾经顾忌过NSAIDS的心血管不良反应而放弃使用此类药物，

最起码我在临床中已经被不少学生重复问过，高血压患者是不是应该避免使用“凯纷”或“特耐”？

回答这一个问题，我觉得可能需要从有关NSAIDS心血管安全性的研究说起。

因而，最初引起大家对于NSAIDS心血管安全性关注的VIGOR研究，其主要研究目的是观察罗非昔布是否可以减少胃肠道不良反应的发生率，而非该药物的心血管不良反应。

然而，该研究却发现罗非昔布比萘普生有更高的心血管不良事件发生率（图2），而在后续的APPROVe研究中也有类似的发现。

图2  VIGOR研究摘要

最终结果，罗非昔布下市了，NSAIDS会增加心血管风险的问题摆到了我们面前。

PRECISION研究，研究始于2006，为随机双盲的长期随访研究，并于2016年发布于新英格兰杂志（图3）。

图3  N Engl J Med.2016 12 29 ;375(26):2519-29

该项研究主要人群为关节炎和类风湿关节炎的患者，研究主要观察使用塞来昔布和布洛芬（或萘普生）中的心源性死亡、非致死性心肌梗塞和非致死性中风等心血管不良事件发生情况。

经过8年的研究时间，共计超过24000名患者完成研究，结果显示塞来昔布、布洛芬和萘普生心血管不良事件发生率对应为2.3 %、2.7 %和2.5 %，提示塞来昔布在心血管中的安全性不劣于布洛芬或萘普生（图4）。

图4  PRECISION研究中心血管安全性结果

PRECISION应该是临床医生翘首以待的一项研究，发表于新英格兰杂志也说明了它的价值，随后针对该研究结果发表的社论也有不少，但不得不说该项研究设计似乎有点鸡贼。

该项研究其实是FDA促使辉瑞公司进行的，目的是探讨选择性COX-2抑制剂的心血管安全性是否劣于非选择性NSAIDS。

研究中塞来昔布剂量是低于以往研究中的所用剂量的，而既往研究中的剂量恰恰提示塞来昔布可增高心血管风险。另一方面，研究中布洛芬和萘普生剂量却采用与以往研究相近或更高的剂量。

这一压一抬的操作，值得细细品。

因此，FDA对PRECISION最后的评估结论为，最低治疗剂量的塞来昔布与中等剂量的布洛芬和萘普生的心血管安全性相当。

从另一方面来看，研究结果侧面提示同等剂量的选择性COX-2抑制剂的心血管风险是有可能高于非选择性NSAIDS的。

类似的研究结果在随后的SCOT研究中同样被发现，这些研究可以基本确定NSAIDS存在心血管风险。

因此，当打开手边常用NSAIDS的说明书时，我们都可以看到有明确的心血管风险提示（图5）。

图5  《药物说明书（帕瑞昔布）》

那么，上文说的这些研究究竟跟我们文中开头的问题有什么关系呢，不恰恰告诉我们对术前合并心血管疾病的患者在术后镇痛中就别使用NSAIDS了么？

重点就在于，以上项目纳入的研究对象是关节炎和类风湿性关节炎等需要长期服药的患者。在PRECISION研究中，此类患者的平均治疗时间是20个月，研究随访时间更达30多个月。

然而，在术后急性疼痛更多是短期用药，假若仅参考以上研究结果，而在围术期疼痛管理中放弃使用NSAIDS，是否有点矫枉过正呢？

比较明确的是，在冠脉搭桥手术中是禁用NSAIDS类药物作围术期镇痛的（对乙酰氨基酚除外）。我们或许更需要关注以NSAIDS为围术期镇痛在非心脏手术中的风险。

遗憾的是，围术期使用NSAIDS的安全性研究更多关注的是术后出血或血栓等凝血功能的风险，心血管风险的研究都较为零散，缺乏系统性的评价。

一项共计纳入32项研究的整合分析中，Stephan等试图探讨在非心脏手术后使用帕瑞昔布作术后镇痛对患儿心血管安全的影响。研究结果显示，帕瑞昔布与安慰剂相比，并不增加患者心血管风险（图6）。

图6  非心脏手术后短期使用帕瑞昔布不增加心血管风险

参考帕瑞昔布每天最大使用剂量是80 mg，而纳入分析的研究中所用帕瑞昔布的剂量为20～40 mg，Stephan等的研究提示术后短期，中、小剂量使用帕瑞昔布控制术后镇痛是安全的。这或为我们临床使用NSAIDS提供一定的参考。

而事实上，即使在PRECISION研究发表后，各专科的相关临床指引并没有把NSAIDS列入存在心血管并存疾病患者治疗方案的“黑名单”，

而是建议尽量避免使用，但在确实需要使用的情况下，可在权衡风险收益后，尽量采用短期、小剂量的治疗方案（图7）。

这也提示我们，在为心血管并存疾病的患者制定围术期镇痛方案时，没必要谈NSAIDS变色。

当然，在此类患者中采用“一刀切”策略，干脆不用NSAIDS不失为一种方法。但术前认真了解患者心血管系统情况，评估使用NSAIDS的风险，或更有利于患者术后的疼痛管理。

那么，NSAIDS具体的心血管风险究竟是怎么一个情况呢？我们下期再聊。

主要参考文献：

1. Schjerning, A. M., McGettigan, P. &Gislason, G. Cardiovascular effects and safety of (non-aspirin) NSAIDs. Nat.Rev. Cardiol. (2020) doi:10.1038/s41569-020-0366-z.

2. Nissen, S. E. et al. Cardiovascularsafety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N. Engl. J. Med.375, 2519–2529 (2016).

（个人观点，不构成临床建议） 

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文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供参考。

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