前5名最有希望的COVID-19候选疫苗

2020
06/13

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卤煮疫苗
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我们汇总了最有希望的5种候选疫苗,并简要列出了相关细节。

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译者:陈楷文

根据世界卫生组织的数据,在全球范围内,为阻止COVID-19传播,目前正在进行100多种相关疫苗的研发工作。哪种疫苗最可能起作用?需要多长时间?我们汇总了最有希望的5种候选疫苗,并简要列出了相关细节。

截至6月5日的前5名:

1. 牛津大学的腺病毒候选疫苗。牛津大学得到了制药巨头阿斯利康公司(Astra-Zeneca)的支持,该公司打算在9月开始生产疫苗。

2. 康希诺(CanSino)腺病毒疫苗。中国的康希诺(CanSino)腺病毒疫苗目前跌至第二位。

3. Moderna的mRNA疫苗。6月1日,美国生物技术公司Moderna备受吹捧的mRNA疫苗技术平台进入了第二阶段试验——但未来的结果能否达到全新疫苗技术的宣传效果呢?

4. Sinovac的灭活病毒疫苗。这种疫苗也许最安全的选择——如果是这样,中国的北京科兴生物制品有限公司(Sinovac)是值得关注的公司之一。

5. 在公布COVID病毒序列时,Inovio才刚起步,但“仍停留在生产疫苗的起点上”。

腺病毒疫苗

它是如何工作的?

腺病毒,已经过基因改造,可以表达SARS-CoV-2中发现的病毒抗原,通常是冠状病毒用来侵入人类细胞的臭名昭着的棘蛋白抗原,其存在于野生环境中,通常会引起轻微感染,例如普通感冒。注射这些经修改后的腺病毒疫苗后,会触发人体内的免疫反应,从而抵御COVID-19。这是一项新技术:尽管用于艾滋病毒、流感、埃博拉和疟疾的疫苗也正在使用这一技术,并且埃博拉疫苗已经简要的部署,但尚无针对其他疾病的腺病毒载体疫苗可广泛使用。

目前谁在进行相关研究?

可能最引人注目的工作是来自牛津大学詹纳研究所的ChAdOx1 nCoV-19候选疫苗。(ChAdOx1代表“chimpanzee adenovirusOxford 1”)中国的CanSino Biologics公司(人民解放军的医学部门)已经完成了腺病毒载体疫苗Ad5-nCoV的第一阶段试验。

著名的强生公司(Johnson&Johnson)通过其子公司扬森(Janssen)使用了一种称为AdVac的转基因人类腺病毒技术。这是一个经过验证,用于生产2019年11月在刚果部署数千剂公司生产的埃博拉疫苗的技术平台。腺病毒不是唯一可以使用的病毒载体:制药巨头默克制药公司说,它正在使用已修改过的水疱气孔病毒研制一种潜在的COVID疫苗,该疫苗先前已成功用于其埃博拉疫苗。默克公司的另一项合作涉及使用减毒活麻疹疫苗。

最新消息

CanSino在5月22日的柳叶刀(Lancet)论文中报告了阳性结果。这是世界上第一个通过同行评审报告完整结果的第一阶段COVID疫苗临床试验,共有108名健康成年人对腺病毒载体疫苗表现出了免疫反应。但是,有一个绊脚石。由于腺病毒(引起普通感冒症状)已经在人群中广泛传播,因此该试验中的某些人已经被自然感染,从而削弱了他们的免疫反应。牛津的黑猩猩腺病毒疫苗(chimpanzee adenovirusOxford 1)会更好吗?时间会证明一切,但是与此同时,CanSino开始了第二阶段试验,对武汉的500名成年人进行的为期六个月的研究。

牛津团队于5月13日发布了预印本,显示ChAdOx1可以防止猕猴在感染SARS-CoV-19时患上肺炎。这是个好消息——这种疫苗可以预防疾病。坏消息是,接种过疫苗的猴子仍然受到感染,并且从接种过的动物和未接种过的动物中抽取的鼻拭子显示出相同数量的病毒。从理论上讲,这意味着接种疫苗的人即使实际上没有这种疾病的症状,仍然可能具有传染性。一位专家说,如果我们能够“将疾病从肺炎推向普通感冒”,那将是一个巨大的进步。目前正在对超过一千名英国的志愿者进行1期试验。

牛津大学已与全球制药公司阿斯利康(AstraZeneca)合作。该公司正在押注牛津现已更名为AZD1222的疫苗。5月21日,该公司宣布了一项协议,将生产4亿剂,并声称能够利用现有设施生产10亿剂。美国政府也对牛津寄予厚望:其生物医学高级研究与发展管理局(BARDA)为牛津/阿斯利康的努力投入了10亿美元,目前正在进行3期试验,涉及30,000名参与者。6月5日,阿斯利康(AstraZeneca)首席执行官表示,该公司“步入正轨”,将从9月开始生产20亿剂疫苗。强生公司虽然有足够的能力生产大量疫苗,但它预计不会在9月份之前开始1期试验。该公司表示可能“允许在2021年初提供疫苗用于紧急用途”。

有什么缺点?

即使减毒,活病毒也可能对免疫功能低下的人造成危害。同样值得注意的是,牛津大学和坎西诺大学都没有在第一次尝试中获得全部成功。

RNA疫苗

它是如何工作的?

尽管常规疫苗通过向人体的免疫系统提供灭活的真实病毒或自我衍生的抗原来发挥作用,但将mRNA注入细胞意味着它们可以直接在人体内部产生所需的病毒蛋白。mRNA(“m”代表信使)是从DNA接收指令然后传递到细胞蛋白质工厂(称为核糖体)的分子。正如范德比尔特大学的Sanjay Mishra博士所解释的那样:“mRNA疫苗的一大优势在于,科学家可以通过直接将分子指令注射入人体而跳过实验室生产蛋白质的步骤。”

在这种情况下,RNA序列取自SARS-CoV-2病毒基因组,可刺激免疫反应,随后应遏制COVID-19疾病。mRNA疫苗的一个优势是价格便宜,生产速度更快,使其成为应对全球大流行病最具潜力的疫苗。

目前谁在进行相关研究?

Moderna是一家领先的生物技术初创企业,目前市值达数百亿美元,尽管它尚未出售单一产品。目前在研究mRNA方法的其他团队包括伦敦帝国学院的一支团队;总部位于德国正在与制药巨头辉瑞(Pfizer)合作的BioNTech公司;还有另一家德国的CureVac公司。来自复旦大学,上海交通大学和RNACure Biopharma的中国合作团队正在采用第二种策略,即利用mRNA在体内产生“病毒样颗粒”以激活免疫反应。

最新消息

Moderna的疫苗(mRNA-1273)是最早在志愿者中注射的,可追溯到3月中旬。该公司在5月18日宣布其候选疫苗已在八名志愿者身上通过刺激免疫反应产生了中和抗体,从而在全球进行了媒体报道并使股市反弹。其他人则持怀疑态度,指出该“中期”结果中的数据不完整,尚未进行全面试验,也未在同行评审的期刊上发表,并被要求提供更多背景信息。Moderna于5月29日宣布开始对600名人类志愿者进行mRNA-1273的第二阶段试验。据媒体报道,该公司表示如果三期试验能在七月开始,“可能最早在今年九月就可以紧急使用超短路径,并将医护人员放在首位”。

CureVac于5月14日宣布了其领先的候选COVID疫苗的“临床前实验阳性结果”,并计划于6月在人类志愿者中开始2/3期临床试验。BioNTech于5月5日宣布,其1/2期研究的志愿者已开始在美国和德国注射其第一剂的mRNA候选疫苗BNT162。

有什么缺点?

以前从未使用过mRNA疫苗,因此失败是很大的风险。Moderna的mRNA疫苗的确在一些试验志愿者中产生了一些不良副作用。这并不罕见,但观察到所谓的3级反应(在一种情况下,包括疼痛,恶心和高烧),可能会在一定程度上削弱积极性。此后,Moderna宣布将在下一阶段的试验中降低最高剂量,这是为了观察最不利反应的地方。

灭活的病原体

它是如何工作的?

最传统的疫苗方法(已使用了数十年)是向某人注射灭活的病毒。这会刺激免疫系统产生抗体,而病毒要么在注射前被杀死,要么被充分削弱,以致不会引起严重的感染。灭活的病毒曾用于抵抗流感,例如,在全球范围内根除脊髓灰质炎。

目前谁在进行相关研究?

在这方面,中国再次处于领先地位。中国Sinovac公司与中国许多领先的医学研究机构合作,设计了一种疫苗,方法是从感染的住院患者中分离出SARS-CoV-2样本,并在用化学试剂使其灭活之前在细胞系中生长该病毒。它被称为PiCoVacc(用于“纯化的灭活SARS-CoV-2疫苗”)。

一个国际团队采用了一种不同的方法,即使用一种已经广泛使用的疫苗:针对结核病的BCG疫苗。它也被证明可以预防其他呼吸道疾病,因此研究人员希望它可能对COVID有效。(BCG是一种灭活的细菌病原体,不是病毒。)

最新消息

中国团队在灭活病毒COVID疫苗方面取得了令人瞩目的进展。在5月6日《科学》杂志上发表的一篇论文中,研究小组报告说,他们的候选疫苗已“在小鼠,大鼠和非人类灵长类动物中诱导了SARS-CoV-2特异性中和抗体”。它还“为猕猴提供了部分或完全保护”,以防止故意感染该病毒。目前正在进行一项针对744名人类参与者的1/2期临床试验,预计首批结果将于8月发布。

由于卡介苗已经有数十年安全使用的历史,因此有关其对COVID是否有效的试验已进入第3阶段。目前,由默多克儿童研究所(Murdoch Children's ResearchInstitute)在澳大利亚的10,000名一线卫生工作者和荷兰1500名卫生工作者正在进行试验。

有什么缺点?

增长大量用于疫苗的病毒是一个漫长而艰辛的过程,因此传统方法在全球范围内发展最慢。信不信由你,大多数减毒病毒疫苗都是使用大量鸡蛋制成的。

DNA疫苗

它是如何工作的?

正如我们最近在接受路透社采访时所说:“不,脱氧核糖核酸疫苗不会创造转基因人类。”但是,该技术确实涉及将环状DNA片段(质粒)注射到人体细胞中。这种引入的DNA编码SARS-CoV-2病毒蛋白,然后由细胞表达,并帮助免疫系统抵抗COVID-19攻击。像mRNA一样,这是一项新技术——但尚未完全开发出可用于人类预防疾病DNA疫苗。

目前谁在进行相关研究?

领先的开发商是研制DNA疫苗来抵御MERS病毒的Inovio。其他几个团队包括哈佛医学院,也在研究新型冠状病毒的DNA疫苗候选药物。

最新消息

5月20日,Inovio的科学家在《自然通讯》期刊上发表了其COVID候选DNA疫苗INO-4800的试验结果。据该公司称,研究表明“该疫苗在小鼠和豚鼠中具有强大的结合和中和抗体的能力及引发T细胞反应”,这引起了人们对INO-4800还能够刺激人类强烈免疫反应的希望。Inovio的疫苗已经进入临床实验,在费城和堪萨斯城对40名志愿者进行了1期研究测试,预计结果将在6月下旬发布。之后,Inovio计划在今年夏天进行一项大型的随机2/3期临床试验。然而,据报道,在6月4日,Inovio被卷入法律纠纷,但是Inovio的技术依然乐观,该公司“仍停留在生产疫苗的起点上”。

另外,由哈佛大学领导的研究小组于5月20日在《科学》杂志上发表的一篇论文中宣布,表达不同形式SARS-CoV-2刺突糖蛋白的各种DNA候选疫苗已成功对猕猴进行了免疫。这进一步增加了人们的希望,即这些DNA疫苗中至少能有一些也将在人类中起作用。有些人将其称为“月球射击”,但是,这之前是可行的……

有什么缺点?

像mRNA一样,从未有过DNA疫苗。所有人都只是在猜测这种疫苗首次起作用的概率。Inovio已经存在了四十年,但尚未开发出一种被人认可的产品。

病毒蛋白

它是如何工作的?

这是另一种传统的疫苗接种方法:将编码病原体蛋白质的基因(在COVID的情况下,主要是臭名昭著的刺突蛋白)编码成各种病毒,然后大量生产。例如,该方法已成功生产HPV疫苗。病毒样颗粒也可以在植物中产生。

目前谁在进行相关研究?

赛诺菲疫苗部门赛诺菲巴斯德(Sanofi Pasteur)正在将其先前的SARS疫苗工作改用于COVID。其细胞系中的重组DNA方法已获得生产流感疫苗的许可,该疫苗自2017年以来在美国以FluBlok品牌销售。与传统上在鸡蛋中生产的疫苗的办法相比,这将生产出更快,更稳定的疫苗。

匹兹堡大学的一个团队也正在使用这种方法,该团队的成员从事过SARS和MERS的研究,并迅速将其刺突蛋白疫苗重新用于SARS-CoV-2。其纯化的蛋白质可以以“微针阵列”的形式递送,指尖大小的400根细小可溶针头就像创可贴一样贴在皮肤上。

另外,Novavax还开发了一种将SARS-CoV-2刺突蛋白包装到纳米颗粒中的方法,该颗粒可通过更好地模仿病毒来增强免疫反应。在加拿大,病毒基因组发表后仅20天,Medicago就开始生产冠状病毒的病毒样颗粒,这种病毒样颗粒在烟草的野生近亲本氏烟(nicotiana benthamiana)的叶子中表达。

最新消息

赛诺菲说,它的候选疫苗“有望在2020年下半年进入临床试验,并在2021年下半年投入使用”,这使得如果更快的mRNA和DNA疫苗方法被证明是无效的话,它可能成为备用疫苗。

匹兹堡研究小组赢得了在COVID疫苗试验中发表第一篇经过同行评审的论文的竞赛,该报告在3月中旬说,当在小鼠中进行测试时,其微针疫苗已“引起了强大的抗原特异性抗体反应”。但是,第一阶段的人体试验尚未开始,科学家警告说,获得结果“通常需要至少一年甚至更长的时间。”

Novavax已从流行病预防创新联盟(CEPI)获得了总计3.88亿美元的投资,以推进其候选疫苗NVX-CoV2373的临床研发。5月26日在澳大利亚对131位志愿者进行了第一阶段试验,预计7月份会获得结果。该公司正在扩大生产规模,到2020年底可能提供1亿剂疫苗,2021年开始可能提供10亿剂疫苗。

5月14日,Medicago宣布了在小鼠中试验COVID候选疫苗的积极结果,目的在于夏季开始进行人体试验。在现有的设施中,它每年可以生产1.2亿剂疫苗,并计划到2023年达到每年10亿剂。

有什么缺点?

就像直接生长病毒一样,生长大量的病毒蛋白需要时间。细胞系可能比鸡蛋更快,但是增加数十亿剂量要比mRNA/DNA的方法花费更长的时间。

后续:本文来源于 Alliance For Science,为本人闲暇之余翻译所为。有人说,翻译就像戴着镣铐舞蹈,加上鄙人能力有限,若有翻译不当之处,敬请各位读者批评指正!

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关键词:
疫苗,新冠,试验

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