免疫治疗能成为NSCLC脑转移患者的Mr.right吗?

2020
06/11

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非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者中有20%-32%会伴发脑转移(BM),其中ALK(+)的患者中比例更是高达59%。

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者中有20%-32%会伴发脑转移(BM),其中ALK(+)的患者中比例更是高达59%。

伴有BM的患者通常情况下会被排除在临床研究之外,因为脑组织结构功能的特殊性导致药物在脑内的PK/PD同外周大相径庭,可能由此对最终的研究结果产生一定的影响。

随着免疫检查点抑制剂(ICIs)在NSCLC上获批晚期一线治疗,二线治疗,单药及联合等多个适应症及用药方案,使得PD1/PD-L1已经广泛应用于晚期NSCLC的患者,一些更为早期的NSCLC患者则会进入围手术期ICIs治疗的研究。

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一些回顾性研究以及前瞻性研究的BM亚组数据初步分析显示BM患者的颅内转移灶对PD1/PD-L1抗体也有一定的响应率, 因此ICIs在NSCLC伴BM患者的应用问题就成为了目前关注的焦点之一。

近期西班牙Ignacio教授团队检索了2019年7月前发表的90篇涉及到NSCLC伴BM的相关临床研究及大会报道,就目前NSCLC伴BM患者的治疗现状予以综述,结果于2020年4月在线发表在权威期刊ClinCancer Res(IF:8.9)上。

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虽然很神秘但不得不说的血脑屏障

脑屏障主要包括血-脑屏障,血-脑脊液屏障和脑-脑脊液屏障,其中最主要的是血-脑屏障(blood-brain barrier,BBB),是保护脑组织免受炎症及循环中有毒物质侵害的重要中枢神经系统(Central Nervous System, CNS)特异性的解剖结构。由毛细血管的内皮细胞(之间有紧密连接)、基膜和星形胶质细胞的血管周足等构成。

同时也因此结构的存在,导致一直以来能否通过BBB成为检验治疗药物能否进入脑组织发挥作用的关键。传统观念认为,药物分子大小和脂溶性对其在CNS的抗肿瘤活性起到至关重要的作用。在肿瘤治疗领域,化疗药物对BM患者疗效欠佳就主要源于化疗药物BBB通过率极低, 如培美曲塞在CNS的分布仅为外周血的1/10。

传统观点认为单克隆抗体是不能用于治疗BM患者的,因为分子量过大,极少能通过BBB。评估单抗在CSF中分布的相关临床PK/PD研究也寥寥无几,仅有的发现包括Rituximab在CSF中的分布仅占血浆中分布的0.1-0.7%;曲妥珠单抗在实体瘤CSF中及血浆中的分布比仅为1:420。

而同传统抗肿瘤单克隆抗体类药物不同的免疫检查点抑制剂(immuno-checkpointinhibitors, ICIs) 类药物,其主要是通过调节免疫细胞的活性而非直接作用于脑肿瘤而发挥作用,尤其是PD-1抗体,是通过激活受抑制的T细胞而发挥抗肿瘤的作用,因此并不需要有很高的BBB通过率。

近期对nivolumab在疑似脑膜转移的多种实体瘤患者的CSF中分布水平进行测定,结果显示CSF: 血浆分布比为1:52-1:299,证实ICIs单抗同其它单抗进入脑内的水平并没有显著差异,临床上发现的BM患者颅内病灶对ICIs的响应同BBB的穿透性或许没有显著的相关性。

BM患者颅内病灶对ICIs治疗的响应

目前绝大多数关于ICIs治疗BM的临床数据均来自回顾性研究和观察性研究,因为如前所述,绝大多数BM患者均被排除在前瞻性临床研究之外。目前回顾性研究包含的BM数据样本量也较小,最大样本量的研究来自2019年发表的Hendriks教授团队对多个观察性研究的汇总,也仅仅入组了73例BM患者,这些观察性研究采用了PD-(L)1联合/不联合CTLA-4等多种免疫治疗方案。

总体CNS RR为27.3%,其中PD-L1≥1%的患者CNS RR更高,为35.7%,而PD-L1≤1%的患者CNS RR略低,为11%。其余包含BM患者的回顾性研究样本量均不超过30人,平均CNS响应率为10%-30%,同外周转移病灶的响应率类似。

目前仅有的前瞻性研究来自于K药,在一项针对NSCLC或黑色素瘤伴BM患者的II期研究中,入组了BM病灶大小介于5mm-20mm之间的NSCLC患者, 患者无CNS受累症状并且未使用激素。2016年公布的初步结果显示,共入组了18例PD-L1≥1%的患者,CNS RR为6/18,颅外病灶RR同样为6/18。

2018年该研究更新了结果,共入组了39例NSCLC伴BM患者,其中PD-L1≥1%的患者34例,CNSRR为10/34(29.4%), 而PD-L1≤1%的患者CNS RR为0。提示在外周作为ICIs治疗预测生物标记物的PD-L1表达或许仍然可以作为伴BM的NSCLC患者CNS疗效的分子标志物。该研究的安全性数据显示,BM患者对ICIs治疗耐受性良好,所有神经系统AEs均≤2级。

ICIs治疗伴BM的NSCLC患者数据汇总

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ICIs治疗BM的可能机制

如前所述,正常情况下由于BBB等脑屏障的存在,可以保护脑组织不受外界不良环境的侵害。正常脑实质仅有低密度的淋巴细胞(约1-2/mm2),主要分布在血管周围间隙(Virchow-Robinspaces)。

而当病理状态下(如恶性肿瘤),肿瘤新生血管可以破坏BBB而使大分子进入破坏的脑实质。抗原特异性淋巴细胞也能够侵入CNS,释放免疫因子进一步松解BBB, 已有研究在BM患者脑微血管内皮细胞发现TNF-α, IL-1, IL-6等免疫因子,证实了脑组织在肿瘤状态下也不再是免疫豁免的器官。

ICIs治疗肿瘤BM并不依赖与肿瘤细胞接触,而是可以依靠激活由于PD-1高表达而作用受限的免疫细胞移动至CNS来达到治疗BM的目的。近期研究发现在硬脑膜上有淋巴管,这为CNS周边淋巴结进行抗原呈递提供了证据,也转变了我们对CNS免疫豁免的认知。

CNS内激活的CD4+T细胞通过产生局部IFN-γ能够松解BBB的屏障作用而使循环大分子抗体得以通过。据此ICIs治疗BM的可能机制见下图。作者认为先行进入BM的抗体激活了原本衰竭的T细胞,而释放出IFN-γ, 进一步打开BBB,从而使颅外的特异性T细胞持续进入,这种理论过于依赖穿过BBB进入肿瘤微环境的抗体数量,对于需要直接接触肿瘤细胞而发挥作用的PD-L1抗体可能是更为主要的作用途径。

而且对肿瘤破坏BBB的程度有很高的依赖。而PD-1抗体的作用并不需要穿过BBB,它在颅外可拮抗掉肿瘤抗原特异性T细胞上表达的PD-1, T细胞进入颅内后不论肿瘤细胞上表达的PD-L1水平而直接杀伤肿瘤细胞。

ICIs治疗前BM患者脑肿瘤微环境

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①循环中少量的肿瘤特异性淋巴细胞和肿瘤抗原

②肿瘤新生血管中部分保留的BBB

③少量肿瘤浸润淋巴细胞TIL

ICIs治疗后BM患者脑肿瘤微环境 29621591831215046 69231591831214973

①少量抗体进入肿瘤微环境

②局部T淋巴细胞复活增殖

③复活的T细胞产生IFN-γ松解BBB

④循环肿瘤特异性淋巴细胞增加,抗原释放增多(部分由于颅外淋巴细胞复活导致)

放疗联合ICIs治疗BM的初探

目前NSCLC合并BM的患者按指南推荐可用脑局部放疗来治疗局部脑转移灶,随着ICIs治疗在NSCLC中的广泛应用,目前放疗联合ICIs治疗BM成为研究的热点之一,放疗联合ICIs治疗有着很强的理论基础,在免疫治疗应用于NSCLC之前就有多个临床研究结果显示脑放疗的远隔效应是由机体的免疫系统所介导。

还有研究证实增强机体免疫能够增强多种实体瘤的放疗远隔效应。但目前尚无ICIs联合放疗治疗BM患者的前瞻性临床研究结果发布,只有少数回顾性研究显示放疗联合ICIs治疗相比单纯全身治疗有更好的生存获益。

需要解决的主要问题还包括二者联合的时间顺序(序贯/同步)、联合剂量等等。因为脑结构的特殊性,它比其它组织更为脆弱,要警惕联合治疗对放疗引起脑坏死的影响,在此方向也需要更多的临床研究结果提供有力证据。

结 语

ICIs治疗的出现为NSCLC合并BM这一特殊人群带来了新的希望,虽然由于该类人群病情评估的复杂性导致目前临床研究极少涉及而缺乏强有力的数据,但无论从理论上还是现有的小样本前瞻性数据及部分回顾性研究的结果,我们都能看到颅内病灶对ICIs治疗有确切的响应率。

此外,对于ICIs在驱动基因阳性(KRAS基因)伴BM的NSCLC患者近期有研究显示ICI治疗较化疗能够显著提高生存。目前需要解决的问题还很多,包括找到更适合ICIs治疗的BM人选,PD-L1是目前候选biomarker之一,以及可能有效的联合治疗方案,除了目前已在临床上初探的放疗联合ICIs,抗血管药物联合ICIs治疗BM的研究也正在进行中,找到最佳联合的剂量和联合的时机是目前亟待解决的问题。

因此,ICIs治疗为BM患者开辟了新的治疗路径,但是否能成为NSCLC伴BM患者的Mr. right还需要更多临床探索的支持。

参考文献  

1.Clin Cancer Res,2020 Apr,30;clincanres.0798.2020.   2.Front Oncol. 2018 Sep 27;8:414.   3.Cleveland Clinic,Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer BrainMetastases: Ready for Prime Time.  

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关键词:
NSCLC,免疫治疗,CNS,患者,转移

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