70岁大爷遭遇晚期小肠癌,美国专家找到治疗突破口

2020
06/10

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汉鼎好医友
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小肠癌名字虽然带小,可是这个病的危害可一点也不小。

抗癌故事

2019年秋天的一个夜晚,70岁的吕大爷因上吐下泻进了医院,他以为自己只是吃坏了肚子,打打针、吃吃药就好了。

但血常规却提示:肿瘤标志物CA199异常升高,突破1000(正常范围0-30.9)。显然问题远比他预想的严重。进一步行PET-CT检查发现:十二指肠球部及降段壁增厚,PET显示异常放射性浓聚,考虑为恶性,并且回盲部、腹盆腔腹膜、肝门区均有转移迹象。后经消化道内镜及病理活检,明确诊断为“十二指肠腺癌伴腹腔多发转移”,基因检测发现与小肠癌密切相关的KRAS G12D突变。

确诊后,吕大爷开始了为期3周期的FOLFOX方案化疗。其间,医生试图进行十二指肠支架置入术,但因幽门僵硬狭窄难以通过,遂改用胃镜下丝线辅助营养管置入到十二指肠降段,另置入胃管至胃体。

谁料,第一周期化疗后,吕大爷肿瘤标志物CA19-9不降反升,医生决定调整方案,改用化疗联合免疫治疗(伊立替康 +帕博利珠单抗)。经过三个疗程后,吕大爷出现了严重的骨髓抑制,之后医生减少了伊立替康用量,并联合抗血管生成抑制剂(VEGF抑制剂)阿帕替尼治疗。

今年3月,刚刚熬过疫情,吕大爷却出现了明显的腹胀、腹水,腹水中检测到腺癌细胞。他接受了数次贝伐珠单抗腹腔灌注治疗,但情况依然不乐观,近两个月还曾因意识不清被紧急抢救,主要靠肠外营养等对症支持治疗。

治疗遇到瓶颈之时,吕大爷的家人觉得有必要听听国内外其他专家的意见,看看是否还能找到治疗突破口,以更好地控制病情。于是,他们通过院内好医友国际医疗中心预约了中美远程会诊。

美国专家全面剖析小肠癌治疗

通过好医友中美远程会诊平台,吕大爷的家人视频连线了美国肿瘤科专家迈克尔·卡斯特罗(Michael Castro)博士,他曾多次被《美国新闻和世界报道》评选为“美国顶级医生”,深耕肿瘤治疗和研究20余年。针对吕大爷的病情,卡斯特罗博士进行了深入的分析,并解答了关于治疗的一系列具体问题。

1 过早停止初始化疗方案,或非明智之举

卡斯特罗博士:FOLFOX方案治疗后,肿瘤细胞死亡并释放CA19-9进入血液时,血清肿瘤标志物通常会出现升高,这是治疗受益的第一个标志。但是,血清肿瘤标志物的升高也可能提示治疗失败,因此临床医生经常被该肿瘤标志物所误导。通常情况下,至少需要在两个月内频繁监测肿瘤标志物,以明确治疗是否有效。

患者的主治医生可能就是因CA19-9指标的升高从而判断FOLFOX治疗无效。随后调整治疗方案为伊立替康联合VEGFR抑制,但疗效也似乎不太理想。由于当时没有行后续的影像学检查以评估FOLFOX的疗效,因此,并不能确切判断伊立替康治疗后疾病是否进展。但伊立替康治疗后CA242升高引发了我对过早停止化疗的担忧,铂类化疗维持时间过短。

2 VEGF抑制剂若用药过猛,可能加剧问题

卡斯特罗博士:由于肿瘤很坚硬,内镜医师无法置入十二指肠支架,这可能表明该肿瘤是增生性的。在这种情况下,由TGF-β激活的成纤维细胞将纤维蛋白沉积到肿瘤微环境(TME)中,从而形成一种刚性且灌注不良的癌症,阻止了化疗药物到达肿瘤或免疫细胞进入肿瘤。此外,增生性癌症往往倾向于缺氧且出现HIF1A上调。

然而,使用VEGF抑制剂可能进一步加剧这一问题。因此,低剂量的VEGF抑制剂可能比高剂量具有更好的化疗效果。根据我个人的临床经验,建议使用低剂量贝伐珠单抗,每两周一次,不额外增加剂量。此外,抗高血压药物氯沙坦通过抑制TGF-?的脱靶作用,在中和结缔组织增生方面具有显著作用,可结合使用。

3 信号通路影响分析——KRAS突变

卡斯特罗博士:RAS是一种癌基因,能够上调导致恶性表型的细胞内途径,包括不受控制的增殖、细胞凋亡的阻断(正常细胞死亡)、免疫逃逸、代谢改变等。RAS蛋白,包括KRAS,通过分别与鸟苷二磷酸(GDP)和鸟苷三磷酸(GTP)结合,在非活性(“关闭”状态)与活性(“开启”状态)之间切换。

KRAS突变导致PI3K>AKT通路的上调是耐药的主要发生机制。患者癌症中的FAT1和EPHA7突变也会导致PI3K>AKT通路信号的上调。据此,我们可以考虑通过重新应用奈非那韦(现已被公认为AKT抑制剂)探索其他化疗疗法。

图示KRAS突变引起的通路激活

患者存在G12D突变,而该突变目前尚无对应的靶向药物。但由于KRAS激活依赖于GTP与SOS1的GDP交换,因此,SOS1抑制剂对所有KRAS突变均有疗效。目前有多个SOS1抑制剂正在临床试验中。

MEK在信号转导级联中位于KRAS的下游。因目前尚无可用的KRAS抑制剂,因此可尝试使用曲米替尼或考比替尼等药物阻断MEK来中和KRAS信号传导。两种经FDA批准的药物曲美替尼和ZOL的联合应用,代表了一种治疗KRAS突变型癌症的新策略。

4 调整治疗策略,尝试免疫疗法与靶向治疗

卡斯特罗博士:尽管以往化疗是提高生存率的唯一手段,但我们现在有了新的免疫疗法、靶向治疗可供选择。鉴于到目前为止,化疗似乎没有太大帮助,我倾向于使用免疫治疗药物帕博利珠单抗联合瑞戈非尼,或是帕博利珠单抗联合玻玛西林,同时结合DCA(如果LDH或乳酸升高)、烟酸、己酮可可碱和地诺单抗进行治疗。此外,如果能获取组织进行RNA测序/基因表达分析和MHC1 IHC染色,可有助于了解癌症免疫逃逸的确切机制,并通过参加新药临床试验解决这一问题。

靶向治疗方面,首先考虑靶向KRAS策略:包括使用异戊烯化抑制剂(联合吉西他滨+紫杉醇),并将肝动脉输注唑来膦酸联合MEK抑制剂作为挽救性方案,以及考虑“MEK +自噬抑制剂”的“合成致死”治疗方案。其次是靶向PI3K策略(包括使用 I3C 、奈非那韦、二甲双胍)和靶向TP53策略,可关注SOS1抑制剂,以及Adavosertib和APR-246的临床试验。

其他方面,还包括避免使用质子泵抑制剂(PPIs);评估D-二聚体;避免补充胰酶引起的脂肪泻;优化体内维生素C、维生素D、铁、硒和炎症水平等。

通过会诊,吕大爷收获了宝贵的国际第二诊疗意见,也在治疗上找到了突破口。

关于小肠癌

据统计,小肠癌腺癌年发病率约为2.2~5.7/10万人,平均发病年龄在50岁以上,最好发于十二指肠,约占一半以上。虽然近年来小肠癌发病率呈上升趋势,但仍较为少见,直到去年才有专门的小肠癌NCCN指南。

虽然小肠占消化道长度的75%和吸收粘膜表面积的75%,但小肠癌仅占所有癌症的0.3%~0.5%,仅占胃肠道癌症的1%~3%。小肠与胃和大肠相连,但后两者癌症高发,为什么小肠癌发病如此少呢?

这一问题目前尚无定论,主要有几种解释:小肠蠕动更快、小肠肠道微生物更少且以益生菌为主、小肠有更多免疫细胞、小肠腔内区域PH值差异等。

小肠癌起病隐匿,无特异性症状和体征,确诊时多已是晚期。尽管内镜检查手段不断进步(如小肠镜和胶囊内镜等),但早期诊断仍困难重重。

小肠肿瘤在遗传学上与大肠癌(结直肠癌,CRC)明显不同,可将其与大肠癌区分开来,并可为新的靶向治疗或免疫治疗提供依据。

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关键词:
KRAS,小肠癌,抑制剂,癌症

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