非小细胞肺癌,MET阳性靶向治疗最新进展汇总

2020
06/10

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无论MET 14外显子跳跃突变PSC患者还是其他NSCLC患者,沃利替尼都取得了非常可观的疗效

2020ASCO系列

小细胞肺癌,免疫靶向治疗最新进展汇总

非小细胞肺癌,靶向治疗最新进展汇总

非小细胞肺癌,MET阳性靶向治疗最新进展汇总

非小细胞肺癌,免疫治疗最新进展汇总

全文概要

1. PROFILE1001研究(克唑替尼):ORR为32%,PFS为7.3个月

2. GEOMETRY mono-1研究(卡马替尼):a.MET外显子14跳跃,初治ORR为68%,经治ORR为41%;b.挑战MET高水平扩增肺癌人群,初治ORR为40%,经治ORR为29%。

3. VISION研究(特泊替尼):不论之前是否接受其他治疗方案,ORR为56%

4. NCT02897479(沃利替尼):脑转移高达31%,ORR依然达48.8%

肺癌丨精准医疗,MET阳性靶向治疗新突破肺癌(奥希替尼耐药)继发MET扩增,不妨试试奥希替尼+沃利替尼 MET exon-14跳跃突变在非小细胞肺癌中发生频率为3%-4%,与其他常见驱动基因(如EGFR、ALK、ROS1)不同,多见于70岁以上老年人,且携带该突变的NSCLC患者预后更差,对化疗不敏感。虽然MET-TKI抑制剂克唑替尼等已获批治疗这类患者,但其客观缓解率仅有32%。为进一步提高疗效,高选择性的MET-TKI抑制剂成为了近年研发的重点。今天,我们分享MET靶向治疗的最新研究进展。 

MET-TKI抑制剂分为非选择性的1a类抑制剂(如克唑替尼)和选择性的1b类抑制剂(如Capmatinib卡马替尼、Tepotinib特泊替尼、Savolitinib沃利替尼)。PS:非选择性抑制剂,其实并非真正意义上的MET的抑制剂。   PROFILE1001研究 2015年Paik等首次报道了4例使用克唑替尼和卡博替尼治疗有效的MET exon-14跳跃突变NSCLC患者。随后在I期PROFILE1001试验中,用克唑替尼治疗MET外显子14-突变NSCLC患者,客观缓解率(ORR)为32%,中位无进展生存期(PFS)为7.3个月,反应持续时间为9.1个月。

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基于此,FDA于2018年5月批准克唑替尼用于含铂方案化疗进展后的携带MET exon 14 跳跃突变的NSCLC。 GEOMETRY mono-1研究 MET外显子14跳跃 这是一项开放标签、多中心、单臂II期研究,招募了97例经RNA临床分析确证携带MET外显子14跳跃的NSCLC患者,给予卡马替尼(Capmatinib)400mg直至疾病进展或出现不可耐受毒性,主要终点是总体应答率(ORR),其他终点还包括应答持续期(DOR)。 

独立数据监察委员会评估结果显示,Capmatinib针对初治患者的ORR为68%,DOR超过12个月的患者比例为47%;针对既往接受过治疗患者的ORR为41%,DOR超过12个月的患者比例为32%。1251591658601439 安全性方面Capmatinib治疗相关的3级或更高级别不良事件发生率为35.6%,最常见的不良反应为周围水肿(42%)、恶心(33%)、肌酐升高(20%)、呕吐(19%)、疲劳(14%)、食欲下降(13%)和腹泻(11%)。基于此,2020年5月6日,FDA批准诺华Tabrecta(Capmatinib)上市,用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃(MET EX 14)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。MET高扩增另外,今年ASCO报道MET高扩增NSCLC队列。队列1是针对经治(既往治疗线数1-2)MET高扩增(要求MET基因拷贝数≥10)NSCLC,队列5是针对初治MET高扩增(要求MET基因拷贝数≥10)NSCLC。主要研究终点是独立评审评估ORR,关键次要研究终点是独立评审评估DoR。队列1纳入69名患者,队列5a纳入15名患者。对于经治患者 Capmatinib的ORR=29%,DoR=8.31m,PFS=4.07m。对于初治患者 Capmatinib的ORR=40%,DoR=7.54m,PFS=4.17m。常见的不良反应水肿(51.1%),恶心(44.8%),呕吐(28.0%)。(摘要号9509)87461591658601660   77621591658601712 

综上,与MET14外显子跳跃突变相比,Capmatinib治疗MET高扩增NSCLC疗效似乎一般,未来需要在MET高扩增NSCLC筛选更为精准的生物学标志物。 

VISION研究 2020ASCO年会上公布了VISION研究,其论文也同期发表在《N Engl J Med》。这是一项单臂,开放标签,多中心II期试验,经确认携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者接受了特泊替尼(Tepotinib)治疗(剂量为每日一次,每次500mg)。主要终点是经过独立审核,接受至少9个月随访患者的客观缓解率。截至2020年1月1日,共计152例患者接受了特泊替尼治疗,99例患者接受了至少9个月随访。

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临床病理特征

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特泊替尼不良反应

研究结果 经过独立审核,联合活检组的缓解率为46%(95% CI,36-57),中位缓解持续时间为11.1个月(95% CI,7.2-无法估计)。液体活检组66例患者的缓解率为48%(95% CI,36-61);组织活检组60例患者的缓解率为50%(95% CI,37-63);两种活检方法均呈阳性的患者有27例。研究者判定的缓解率为56%(95% CI,45-66),且无论之前针对晚期或转移性肺癌接受过何种治疗方案,缓解率均相似。

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ORR

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PFS

研究者认为与特泊替尼治疗相关的3级或更高级别不良事件发生率为28%,其中外周水肿发生率7%。11%的患者发生了导致特泊替尼永久性停药的不良事件。研究者通过检测血循环中的游离DNA判断分子学缓解状态;在基线和治疗期间有匹配的液体活检样本患者中,观察到67%的患者达到分子学缓解。2020年3月,日本厚生劳动省(MHLW)批准MET抑制剂Tepotinib上市,成为全球首次用于治疗携带MET基因第14号外显子(METex14)跳跃、不可切除的、晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。

NCT02897479

是一项多中心、多队列的单臂Ⅱ期研究,2020ASCO年会上上海交通大学附属胸科医院陆舜教授报道中国原创MET抑制剂沃利替尼(Savolitinib, 600mg (50kg以上),400mg(50kg以下)治疗MET Exon14+的PSC(肺肉瘤样癌,预后极差)或其他NSCLC患者的研究(NCT02897479,摘要号9519),这也是全球第一项纳入高达35.7%的MET Exon14+ PSC患者的前瞻性研究。 

在593例患者,其中87例具有MET14外显子跳跃突变,70例接受沃利替尼每日口服治疗,直至疾病进展或毒性不可耐受。其中PSC(肺肉瘤样癌)患者比例高达35.7%,尤其在初治患者中接近一半比例是PSC患者。如果排除PSC患者,其他类型MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者共有45例,其中,接受过化疗、免疫、靶向治疗的经治患者比例高达2/3(30/45),脑转移比例高达31.1%(14/45)。

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疗效评价集

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全组分析集

在疗效方面: 

1.其中61例患者的有效性评估数据显示,ORR仍达到了49.2%,DCR更是高达93.4%,缓解持续时间(DoR)达到9.6个月。 

2.如果排除PSC,41例可有效评估疗效的患者使用沃利替尼的ORR仍然达到48.8%,DCR高达95.1%,PFS达到9.7个月。因此,无论MET 14外显子跳跃突变PSC患者还是其他NSCLC患者,沃利替尼都取得了非常可观的疗效。 

在安全性方面:沃利替尼的安全性良好。最常见的治疗相关不良事件是外周水肿,恶心,呕吐和低蛋白血症,对于患者较关心的间质性肺炎,在沃利替尼治疗的治疗中发生率较低。14.3%的患者因不良反应的产生而停药。 

参考资料

VISION研究,Tepotinibin non–small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations,DOI:10.1056/ NEJMoa2004407

Capmatinib说明书,https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213591s000lbl.pdf

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关键词:
NSCLC,靶向治疗,非小细胞

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