致命脑瘤患者福音!靶向CD133 CAR-T显示出治疗新希望

2020
06/09

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爱康得生物
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靶向CD133的CAR-T疗法在人类胶质母细胞瘤的临床前模型中显示出了有希望

胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是一种最常见的成人原发性恶性脑肿瘤,预后极差。传统GBM的全面护理治疗标准包括手术,放疗和化疗,但已有数据显示,手术切除初始肿瘤到肿瘤复发时间的中位时间仅为不到7个月,中位生存期仅为不到15个月,并且复发几率将近100%,在治疗过程中容易出现对传统治疗的抵抗。

免疫疗法的最新进展为以前无法治愈的癌症患者带来了希望。先前研究发现,CD133在多种实体瘤中标记自我更新的癌症干细胞(Cancer Stem Cell,CSC),而CD133+肿瘤起始细胞是多种侵袭性癌症包括胶质母细胞瘤GBM中化学耐药和放射耐药的已知标志物,可能会导致肿瘤异质性。

近日,来自加拿大麦克马斯特大学的Sheila Singh、Jason Moffat等研究人员合作研发了靶向CD133的胶质母细胞瘤免疫疗法。2020年5月27日,这一成果以“The Rational Development of CD133-Targeting Immunotherapies for Glioblastoma”为题发表在《Cell-Stem Cell》杂志上。

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DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.04.008

Singh实验室研究CD133蛋白在脑肿瘤中的作用已有十多年,该研究室发现CD133是癌症干细胞CSC的一种标志物,CSC是指具有自我复制、多细胞分化等干细胞性质的癌细胞,在胶质母细胞瘤中被称为BTSC。这些细胞被认为有形成肿瘤、发展癌症的潜力,是癌症转移过程中重要的细胞来源。

在这项研究中,Singh等人设计了三种基于人类抗CD133抗体片段的免疫治疗方法,这些抗体片段靶向糖基化和非糖基化CD133中存在的独特表位,并研究了它们在GBM人源化小鼠模型中对CD133+细胞的靶向作用。

这三种疗法分别为:

人类合成的IgG抗体(RW03),它可以简单地与胶质母细胞瘤细胞上的CD133蛋白结合并阻止肿瘤的生长;

双重抗原T细胞衔接子(Dual Antigen T Cell Engagers,DATE),它使用患者自身的免疫T细胞消除CD133+胶质母细胞瘤;

最后一种是CAR-T疗法。

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三种基于人类抗CD133抗体片段的免疫治疗方法

研究结果显示:这三种方法均对患者的CD133+ GBM细胞具有活性,但CD133 CAR-T在GBM小鼠模型中效果最好。

“我们的研究发现,CAR-T疗法与其他两种疗法相比,在人类胶质母细胞瘤的临床前模型中具有更强的活性,”主要作者Parvez Vora说。

同时,研究人员还在人源化小鼠模型中进行了安全性研究,探讨了CAR-T疗法对造血功能的潜在影响,结果证明CD133特异性CAR-T疗法不会对正常的CD133造血干细胞产生不利的影响,且不会诱发原位GBM人源化小鼠模型发生急性全身毒性。

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CAR-T133介导的异种移植免疫受损小鼠的抗肿瘤反应

作者得出结论,他们认为靶向CD133可作为一种针对GBM可治疗的策略。“我们的研究为胶质母细胞瘤中靶向CD133+肿瘤干细胞的价值提供了许多新的见解,Singh说道,我们希望这些工作能够推动针对这些患者的新的、有希望的治疗方案。”

值得一提的是,同样的免疫治疗策略也可能用于治疗其他形式的CD133+肿瘤。文章作者指出,对于CD133+ BTIC(brain tumor-initiating cells)可检测人群的其他难治性原发癌症,包括黑色素瘤、卵巢癌、肺癌和胰腺癌,以及肺-脑和黑色素瘤-脑转移的患者,CD133 CAR-T疗法也可能提供一种可行和有效的免疫治疗策略。

据悉,研究人员正在探索CD133 CAR-T免疫治疗的组合策略作为完全阻断胶质母细胞瘤肿瘤复发的临床前实验。我们期待这一CAR-T候选产品能够早日进入临床试验,造福复发性GBM患者。

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关键词:
肿瘤,母细胞瘤

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