神奇：长期核苷治疗后“cccDNA检测不到”的慢乙肝患者停药后HBV DNA反弹！

编者按：cccDNA检测不到作为慢乙肝完全治愈的指标，现阶段认为是无法达到的。而临床治愈（HBsAg清除）则是现阶段可行的慢乙肝治疗目标。但由于核苷类药物治疗获得HBsAg清除的概率极低，导致患者无法安全停药。但核苷治疗能否停药仍然是乙肝治疗领域的争议性话题。最近香港学者的关于核苷长期治疗后“cccDNA检测不到”的慢乙肝患者停药后HBV DNA复发的研究发表在EASL的首个开源期刊JHEP Reports上。肝霖君与您分享这个让人意外的结果。  

研究背景

核苷类似物能有效抑制血清HBV DNA。之前，作者已经确定了21例长期核苷类药物（NA）治疗后共价闭合环状DNA(cccDNA)检测不到的慢乙肝患者。本研究探讨了NA停药对cccDNA检测不到的患者的影响。  

研究方法

本研究纳入19例长期NA治疗的患者（中位治疗时间为13.4年）：13例随机进入中止NA治疗组；6例继续服用NA。在最后一次肝活检时所有患者cccDNA均检测不到。监测血清HBV DNA、HBsAg、HBcrAg、肝生化和血清HBV RNA。  

研究结果

在随机化时，所有患者的血清HBV DNA和HBV RNA均检测不到。13例患者中有12例在NA停药20周内出现HBV DNA反弹至100 IU/mL以上。第13例患者在70周出现HBV DNA反弹。12例患者在HBV DNA >2000 IU/mL时进行了再治疗，3例患者在重新治疗后经历生化学急性升高，但随后恢复。HBV DNA反弹时间与基线HBsAg、HBcrAg和ALT、治疗时间、停止治疗时年龄无显著相关性(均为p >0.05)。在HBV DNA反弹时，HBV DNA水平与HBcrAg水平相关(p=0.003)，而与HBsAg水平无关(p=0.262)。  

研究结论

在肝内cccDNA检测不到的患者中，NA停药后仍发生病毒学反弹。在HBV DNA的反弹时，HBsAg动力学与病毒DNA复制无关。还需要进一步的研究，以确定预测病毒学反弹的可能因素以及慢乙肝患者核苷治疗何时能停药。  

肝霖君有话说

肝霖君看到此文章时也甚是惊讶，首先是核苷治疗能获得cccDNA检测不到？其次是为何获得了cccDNA检测不到后停药还能出现HBV DNA的反弹？

通过作者最后的讨论，我们可以弄清楚这个神奇的现象：

NA停药后出现HBV DNA的反弹说明了仍然有少量的cccDNA的存在，但是没有被作者所用的检测试剂检测出来，从而导致病毒复制，最终HBV DNA反弹。

因此如何来解决cccDNA检测的问题：

1.重复的肝活检检测，以更准确的确定cccDNA是否真的清除（对患者存在一定负担）。

2.现阶段还没有cccDNA和HBV RNA的标准化试剂盒。因此需要研究开发更灵敏的cccDNA和HBV RNA的检测试剂。

NA治疗患者能否停药？

获得HBsAg清除后可停药最为安全。本文中cccDNA检测不到的患者基本上HBsAg均未转阴，停药后均出现了HBV DNA的反弹，因此仅仅凭借现阶段cccDNA检测试剂检测不到的结果作为停药标准并不合理。现阶段仍然应该以HBsAg精准定量确定HBsAg清除来作为停药标准。

参考文献：

Lai CL, Wong DK, Wong GT, et al. Rebound of HBV DNA after cessation of nucleos/tide analogues in chronic hepatitis B patients with undetectable covalently closed[J]. JHEP Rep, 2020, 2(3): 100112.

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