血栓弹力图指导下的创伤性脑损伤患者的止血管理

Summary

外伤性脑损伤患者的凝血障碍与发病率和死亡率的增加有关。尽管及时而积极地治疗凝血障碍至关重要，但过度输血与创伤性脑损伤患者长期预后不佳有关。一个床旁护理的血栓弹力图指导算法可以为每个病人创建一个更个性化的方法。本研究的目的是评估在以前不常规使用血栓弹性测量的中心实施血栓弹性测量引导算法的可行性。因此，我们开发了这种算法，并向欧洲四个中心提供培训服务，指导严重创伤性脑损伤患者的止血管理。主要结果是遵循相关结果可用性的算法和时间安排。研究包括32名患者，32例患者中有20例完全符合该算法。入院后血栓弹性测定结果的可用性明显早于常规凝血试验（中位数（IQR[范围]）33（20–40[14–250]）min vs.71（51–101[32–290]）min；p=0.037）。尽管32例患者中只有5例有常规凝血试验的异常，但32例患者中有21例有凝血功能障碍的基线血栓性弹性曲线。在以前不熟悉这项技术的中心，实施血栓性弹性引导算法用于创伤性脑损伤的止血治疗是可行的，并可导致更快速和更精确的凝血管理。进一步的大规模研究有助于确认试验结果并评估临床结果。

Introduction

创伤性脑损伤（TBI）仍然是世界上最常见的死亡和严重残疾原因之一。在欧洲每年发生的约250万例脑外伤病例中，约5.7万名患者因受伤而死亡，2010年估计相关年度费用达到290亿英镑（330亿欧元，370亿美元）。凝血障碍是由常规凝血试验异常定义的，凝血试验可能显示低凝状态和出血倾向增加，在三分之二的严重脑外伤患者中有报道，可能与发病率和死亡率增加有关。在脑外伤患者中，凝血障碍的发生增加了发生严重、危及生命的颅内出血或进行性颅内出血的可能性。

人们对探索粘弹性床旁护理（POC）引导的止血管理在一般创伤中的价值有相当大的兴趣，但TBI患者的数据很少。及时治疗TBI患者的凝血功能障碍可预防因出血引起的继发性损伤，并可减少相关的残疾和死亡率。另外，粘弹性引导管理还可以最小化暴露于血液和凝结未指明时的组件。在TBI患者中，不恰当地输注血液和凝血成分可能与不良反应和不良的长期预后结果相关。

传统的凝血试验，如凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间，通常具有缓慢的恢复时间，并且仅评估凝血酶生成的开始过程。粘弹性POC诊断和监测方法，例如旋转血栓弹性测定法（rotem），可以提供实时、全局的凝血状态评估，包括凝血时间（ct）、凝块硬度和纤维蛋白溶解，并且结果比常规凝结试验更加准确。

我们假设采用Rotem引导的算法可以改善凝血障碍的及时、目标导向治疗，减少对脑外伤患者不必要的血液成分输入。这项多中心前瞻性试点研究的目的是评估实施Rotem引导的算法来管理严重脑外伤和疑似出血的患者。主要结果遵守算法治疗建议。我们还旨在研究给予凝血因子和血液成分对Rotem结果的影响，并比较常规凝血试验和粘弹性试验结果的可用性。

Methods

这项研究是一项多中心、前瞻性的试点研究，在四家欧洲医院（德国亚琛大学、比利时安特卫普大学医院、西班牙马德里奥图贝尔大学医院和匈牙利大学医院）进行。在研究开始之前，没有一个中心在常规临床实践中使用Rotem进行凝血管理。研究方案和知情同意程序在患者登记前由各中心的相关当地伦理委员会批准。这项试验是一项嵌入在欧洲创伤性脑损伤协作性神经损伤疗效研究（TBI中心）中的子研究，这是一项旨在改善对TBI患者护理的大型欧洲项目，这项研究得到了欧盟第七框架计划的支持。

由于Rotem技术并未在任何参与中心中正常使用，因此每个中心的两名医生在招募患者之前参加了为期两天的培训课程。课程的一天致力于学习如何使用Rotem技术，第二天学习如何实现临床算法。

专业的医师在训练中心被筛选入选后，研究患者是否符合以下标准：（1）严重脑外伤的临床诊断（格拉斯哥昏迷量（GCS））≤8；（2）怀疑临床相关出血（不限于颅内出血）；（3）头部计算机断层扫描的临床适应症；（4）受伤24小时内到医院就诊。根据一般TBI中心的标准，如果患者之前就有潜在的严重的神经系统疾病，则被排除。在患者无法同意的情况下，以及恢复意识后的患者，按当地医院和国家意见要求继续参与实验，可以从代理人处获得同意。所有患者均按照当地复苏方案进行治疗。在这项研究中，在含有柠檬酸盐的试管中额外抽取两份3-4毫升的血液样本和常规样本。在患者入院后和进行任何干预前，应尽快进行第一次血液取样。根据研究算法，第二个样本在决策后30-60分钟采集，但不早于第一次干预后10分钟。研究人员进行了完整、全自动的rotem检测，包括extem、intem、fibtem和aptem分析（仪器实验室；德国慕尼黑tem创新有限公司）。每个试验记录的参数为：CT；凝块形成时间；α角（a）；最大凝块硬度；CT后5分钟的振幅（A5）；最大溶解（ml）。

本研究中使用的临床凝血管理算法（图1）由研究小组根据出血创伤患者登记处收集的数据制定，作为专家意见。建议的阈值反映了2014年在美国费城举行的共识会议期间专家达成的共识，并根据最新出版物进行了调整。该算法依赖于早期Extem和Fibtem A5（即CT后5分钟的凝块硬度）、CT和ML结果。该算法的重点是对纤维蛋白溶解的及时处理、凝块硬度不足和凝血时间延长。因此，建议的干预措施包括早期给予纤维蛋白原浓缩物/冷冻沉淀和氨甲环酸，以及使用血小板和凝血酶原复合物浓缩物或新鲜冰冻血浆（FFP）。

研究使用引导治疗医师通过逐步算法的特定数据采集表（另请参见支持信息，图S1）来捕获实验感兴趣的变量。此外，TBI中心全球唯一的个人识别号允许将Rotem数据与TBI中心核心研究所获取的临床数据联系起来。一旦患者完成了研究特定的治疗，扫描完全未识别的数据采集表和rotem结果，将通过电子邮件发送给研究协调员进行进一步分析。

本研究的主要结果是采用Rotem引导的凝血管理算法的病例比例，即根据逐步临床算法和Rotem结果进行推荐干预的病例比例。次要结果包括：入院/血液取样后首次Rotem结果的时间和常规凝血测试的返回；算法建议的药剂从入院到给药的时间；算法建议的药剂从首次Rotem结果到给药的时间；以及干预前后的Rotem结果。由于本研究是作为试点设计的，因此没有进行功率计算，统计分析主要是描述性的。独立样本的t检验用于检测入院和ROTEM结果与常规凝血试验结果之间的时间差异。用曼-惠特尼U检验评估血液取样到检测结果的时间差。采用相关样本的t检验评估干预前后rotem结果（extem和fibtem分析的CT和A5值）之间的差异。P值<0.05被认为对所有试验都是显著的。使用IBM SPSS Statistics 24.0进行统计分析。使用graphpad prism 7.0生成图形表示。

Results

在2017年2月至2017年12月期间，32名患者在欧洲四个参与中心（德国12个、西班牙10个、匈牙利9个和比利时1个）登记。表1显示了基线特征、生命体征和实验室值，包括入院时的常规凝血试验。在大多数患者中（30/32），严重的脑外伤是最严重的损伤。然而，大多数患者并存的损伤。4名患者服用抗凝剂：1名患者口服抗凝剂；2名患者服用血小板聚集抑制剂；1名患者同时服用两者。除碱剩余值较高外，包括血红蛋白、血小板和常规凝血试验在内的实验室平均值均在入院时的正常范围内。表1还显示了最初的计算机断层扫描结果，大多数患者有颅内出血病变，并且在最初48小时内有输血需求。

在要结果测量方面，32例患者中有20例患者在每一水平上都完全遵循算法建议。医生在32例患者中有28例遵循了有关氨甲环酸给药的建议：13例患者中有10例接受了氨甲环酸给药；有1例患者接受了氨甲环酸给药，但是与与算法的建议相反。该算法建议8名患者补充纤维蛋白原，其中5名患者接受浓缩纤维蛋白原或冷沉淀输注。没有患者输注过算法不推荐的纤维蛋白原或冷沉淀，这意味着32例患者中有29例遵循这一步骤。在32例患者中，28例患者遵循了该算法对血小板输注的建议。在三例患者中显示了血小板：只有一例接受血小板输注，另外两例患者接受血小板浓缩物输注，没有算法建议。推荐使用凝血酶原复合物浓缩物（FFP）治疗9例，5例给药；因此，在32例患者中有28例采用了该算法。在11个案例中，算法建议不进行干预。在这些病例中，没有任何一例给予干预，在3例病例中，尽管有建议，也没有给予干预，导致32例病例中有29例遵循算法进行治疗。

只有一个案例记录了不遵循算法进行治疗的原因：一名服用阿司匹林和氯吡格雷的患者在没有算法建议的情况下接受血小板治疗。由于对结果的误解，5个案例没有遵循算法建议。6个案例没有遵循算法建议进行治疗并且没有给出理由。

图2显示了Rotem和常规凝血试验结果的可用时间，这两个结果的最小值（中位数（IQR[范围]）分别为33（20–40[14–250]）和71（51–101[32–290]）min；p=0.037）。与常规凝血试验（中位数（IQR）【范围】）相比，Rotem试验的血液取样和结果可用性之间的时间也显著缩短，分别为15分钟（10-19分钟【6-76】）和55分钟（40-87分钟【27-120】），P<0.001）。Rotem结果的有效时间记录在所有患者中（n=32），而常规凝血试验结果的有效时间仅记录在21名患者中。

从患者入院到使用算法推荐的治疗的中位数（iqr[范围]）时间为50（33–92[15–260]）分钟。从接收rotem结果到使用第一批血液制品或止血剂的中位数（iqr[范围]）时间为9（3–21[165]）分钟。

虽然只有5名患者改变了常规凝血测试，但32名患者中有21名在入院时进行的基线Rotem测试中显示出凝血障碍症状。这主要表现在凝血时间延长和A5值降低（图3）。

在算法建议特殊干预治疗凝血障碍的情况下（n=18），在决策后30-60分钟和干预后至少10分钟进行第二次血液取样，rotem结果显著改善（图4）。

Discussion

这是第一个评估欧洲不同医疗中心严重脑外伤和疑似出血患者止血治疗的逐步Rotem指导算法的研究。我们的可行性试验结果表明，这种算法可以在没有Rotem技术经验的应急部门成功实现。总的来说，在观察到的32个病例中，有20个病例完全遵循了建议的逐步算法。当治疗医师关注算法的各个步骤时，每个步骤的依从性为88-91%。Rotem引导算法的实现已经在其他设置中得到了很好的实践，如心血管手术、一般创伤、主动脉手术和肝移植。

在这项研究中，有一个可能促成算法成功实施的因素是使用全自动rotem-sigma装置。与旧的Rotem Delta设备相比，Rotem Sigma不需要手动移液，这使得负责患者护理的专业人员更容易进行POC测试。来自参与中心的医生在试验开始前只接受了两天的培训，尽管中心提供了远程或现场支持的方案，但在整个研究期间并未没有用到这种方案。但是，由于对结果初步误解而没有遵循算法建议进行治疗的5个案例引出了一个问题，即长时间或重复的训练是否会导致较高的依从率。

 我们的研究结果表明，Rotem技术检测的凝血异常类型与常规凝血测试结果异常所识别的类型不同。在我们的研究中，只有5名患者的凝血参数在最初的常规凝血试验中出现异常，而21名患者的凝血功能异常是从基线Rotem结果中得到的。传统的凝血试验，特别是在创伤环境下，有很多局限性。这可归因于传统的凝血测试提供的患者凝血状态的不完整，因为它们只测量最初凝血酶形成的成分。此外，传统的凝血试验没有提供任何关于凝血动力学或纤维蛋白溶解的信息，而这被认为是创伤诱导凝血障碍的重要组成部分。此外，在我们的研究中，Rotem的结果比传统的凝血试验结果要更早显示出凝血异常，这有助于早期进止血疗法。此外，快速止血干预对凝血障碍性脑外伤患者尤为重要。

目前对于对于脑外伤的止血治疗以及外伤性出血还没有共识。这些患者的治疗通常是由基于比率的模型指导的，包括大容量输血和血液制品的潜在有害过度使用。实施目标导向的、基于POC的止血治疗算法可能会降低治疗和死亡率的异质性，并且可以避免过量输注血液成分。考虑到这类患者输注血液制品的不良反应和不良对长期预后的影响，这对脑外伤患者来说非常有利。此外，脑外伤还与促凝状态和潜在致命的血栓栓塞事件有关，这进一步强调了根据患者的特殊需要进行个性化止血治疗的重要作用作用。

研究的局限性主要在于这是一项小规模的队列研究。虽然最近的一项研究表明，基于粘弹性的治疗算法不仅可以减少输血需求，而且还可以降低死亡率，但这项研究的目的并不是为了检测引入所述算法后结果上的任何差异。未来大样本量的前瞻性随机试验可以验证我们的发现，并检查与粘弹性引导的TBI患者止血治疗相关结局的可能差异性。