最新研究：“双T疗法”挑战肺癌一线治疗临床结果喜人！

罗氏（Roche）旗下的基因泰克公司（Genentech）5月13日公布了II期CITYSCAPE研究的阳性结果，该随机试验评估了联合使用tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)与单用Tecentriq一线治疗PD-L1阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。结果显示，与单用Tecentriq相比，tiragolumab联合PD-L1抑制剂Tecentriq可以提高客观反映率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

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同时阻断TIGIT和PD-L1可能增强NK细胞的抗肿瘤活性并激活T细胞，这是tiragolumab与Tecentriq进行联合用药的理论基础。

CITYSCAPE研究初步结果显示，与单用Tecentriq相比，tiragolumab联合PD-L1抑制剂Tecentriq可以提高客观反映率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

tiragolumab与Tecentriq联用的III期临床已经启动。

两药联用的理论基础

Tiragolumab是一种单克隆抗体，可以靶向结合免疫细胞上表达的免疫检查点蛋白TIGIT。tiragolumab与TIGIT结合后可以阻断TIGIT与脊髓灰质炎病毒受体（PVR，或称CD155）之间的相互作用。中国科学技术大学田志刚、孙汭教授团队研究发现，一旦NK和T细胞表面的TIGIT与肿瘤表面高表达的CD155结合，它们对癌细胞的杀伤作用就会被抑制（图1）。当TIGIT抗体阻断TIGIT之后，NK细胞和杀伤性T细胞的抗癌能力就都恢复了（图2）。

图1. CD155与TIGIT一结合，NK细胞和T细胞全歇菜

图2. TIGIT抗体一阻断，NK和T细胞马上让癌细胞消散

Tecentriq也是一种单克隆抗体，属于抗PD-(L)1抗体，可以靶向结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1蛋白，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，Tecentriq可以激活T细胞，但Tecentriq也可能影响正常细胞。

田教授和孙教授团队还发现，没了NK细胞，用TIGIT抗体也就不好使了，甚至使用PD-1抗体抗癌效果也不好了，即使二者联用也不行。这就证实了杀伤性T细胞的抗癌效果是依赖于NK细胞的。这是不是在一定程度上解释了为什么有些患者在使用PD-1/PD-L1抗体后没有效果么？有可能是NK细胞处于抑制状态，没有被挽救，所以即使PD-L1抗体挽救了T细胞也没有什么效果。

所以，同时阻断TIGIT和PD-L1可能增强NK细胞的抗肿瘤活性并激活T细胞，那么很大一批原来对现在的免疫检查点抑制剂不响应的患者，很可能从中获益。这是tiragolumab与Tecentriq进行联合用药的理论基础。

国际顶级期刊《自然免疫学》刊登了中国科学技术大学田志刚、孙汭教授课题组的重要研究成果

CITYSCAPE研究的初步结果

CITYSCAPE研究是一项随机、双盲试验，共入组135位PD-L1阳性的局部晚期不可手术的或者转移性NSCLC患者，1:1随机接受tiragolumab+Tecentriq或安慰剂+Tecentriq的治疗，直到疾病进展或没有临床获益。主要终点是ORR和PFS，次要终点包括安全性和总生存期（OS）。

5.6个月随访后，对研究的主要终点分析显示，意向性治疗（ITT）患者群体中，与安慰剂+Tecentriq治疗相比，tiragolumab+Tecentriq联合治疗同时达到两个主要终点：ORR显著提高（31.3% VS 16.2%），疾病恶化或死亡风险降低43%（中位PFS：5.4个月 vs 3.6个月；HR=0.47，95%CI:0.37-0.90）。联用效果更好！

针对PD-L1高表达（TPS≥50%）亚组的探索性分析显示，与安慰剂+Tecentriq治疗相比，tiragolumab+Tecentriq联合治疗显著提高ORR（55.2% vs 17.2%），具有临床意义，且将疾病恶化或死亡的风险降低67%（中位PFS：未达到 vs 3.9个月；HR=0.33，95%CI:0.15-0.72）。

表1. 有效性结果比较

研究人员还发现，tiragolumab+Tecentriq这种组合的耐受性也很好，与Tecentriq单药治疗有相似的3级或以上全因不良事件（AEs）（41.8% vs 44.1%），说明tiragolumab没有增加更多的副反应负担。

表2. 安全性结果比较

两项III期临床研究启动

罗氏旗下的基因泰克公司致力于探索新的免疫方案和组合，tiragolumab+Tecentriq的两项III期临床研究已于今年年初开始，包括SKYSCRAPER-01和SKYSRCAPER-02。SKYSCRAPER-01是将tiragolumab+Tecentriq与Tecentriq单药在先前未治疗的PD-L1阳性NSCLC患者中进行比较，而SKYSCRAPER-02是将tiragolumab+Tecentriq和化疗的三联疗法与单独使用Tecentriq+化疗在广泛期的小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中进行比较。另外还有多个在其他实体肿瘤和血液癌症中进行的早期研究。

表3. Tiragolumab全球临床试验数据（来源：药智数据）

洋葱总结

由于Tecentriq未能成为NSCLC一线治疗的药物，罗氏对tiragolumab寄予了厚望，希望tiragolumab可以帮助Tecentriq开辟NSCLC一线治疗的市场，从默沙东120亿重磅炸弹Keytruda（pembrolizumab）中争取到市场份额。分析人员认为，TIGIT+PD-L1这个组合有可能挑战并取代Keytruda+化疗药成为NSCLC一线治疗的最佳选择，因为不用考虑PD-L1状态，但是需要更有说服力的数据支持。

在CITYSCAPE研究6个月随访中，无论是ITT还是PD-L1高表达人群，tiragolumab+Tecentriq联合治疗组的ORR和PFS均持续改善，而且没有观察到新的安全问题。PD-L1高表达患者亚组的中位PFS仍未达到。这些数据支持了TIGIT作为靶点有临床意义，支持了tiragolumab作为药物的安全性可控。

更全面的数据将于本月29-31号ASCO20虚拟大会上公布，让我们拭目以待！

当然更期待的是两个III期临床试验，希望能有更多振奋人心的消息！

参考文献

[1]http://www.pmlive.com/pharma_news/roches_first_tigit_data_points_to_benefit_when_added_to_tecentriq_1340275

[2]Genentech to Present First Clinical Data on Novel Anti-TIGIT Cancer Immunotherapy Tiragolumab at ASCO

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/psgGiuAez8KnAaFtxkHuDw