癌症疗法也能用于新冠治疗?核酸适体药物或可应对病毒突变

2020
05/22

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新冠病毒全球累计确诊已超过 484 万人,累计死亡 32 万多人。随着科技攻关工作的逐步推进,人类对新冠病毒和新冠肺炎的相关知识了解不断深入

新冠病毒全球累计确诊已超过 484 万人,累计死亡 32 万多人。随着科技攻关工作的逐步推进,人类对新冠病毒和新冠肺炎的相关知识了解不断深入。 在这场人类与新冠病毒惊心动魄的战争中,人类已经从和新冠病毒持续胶着状态进入主动进攻和主动防御阶段 。全世界的科研人员筛选了数以万计的可能用于新冠病毒治疗和预防的已知药物和疫苗,同时建立了多条研发未知有效药物和疫苗的路径,尝试治疗或预防新冠病毒。

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增强巨噬细胞活性,活化 T 淋巴细胞, 增强机体细胞免疫功能的卡介苗 (图源:Science 官网)   RNA 疗法对治疗各种疾病具有很大的潜力,有望治疗包括癌症、糖尿病、艾滋病、肺结核、以及特定的心血管疾病。

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(图源:Nature Reviews Drug Discovery)   

在众多新冠治疗新策略里,我们同样发现了基于 RNA 技术的身影。希望之城分子和细胞生物学系 Lidow 家族研究会主席 John J. Rossi 博士和伦敦帝国理工学院 (Imperial College, London) Nagy A. Habib  博士试图将癌症治疗中的 RNA 疗法用于新冠肺炎患者的治疗,并成功开发了基于小激活 RNA (small activating RNA,saRNA) 抑制病毒扩增策略 和基于 saRNA 的 MTL-CEBPA 阻止细胞因子风暴 策略。 小激活 RNA(small activating RNAs)   与 RNAi 的沉默效果相比,RNAa 的激活作用更为持久,故 saRNA 已经成为基因治疗领域重要工具之一,为肿瘤、代谢及遗传性疾病的治疗提供了崭新的思路和方法。目前,应用于实验研究和疾病基因治疗的 saRNA 主要集中于肿瘤领域,对某些肿瘤的生长和转移具有抑制作用。

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NOV340 SMARTICLES (MTL-CEBPA) 抑制肝癌细胞生长 (图源:Molecular Therapy 官网)

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新型冠状病毒 S 蛋白膜外结构域冷冻电镜图 (图源:Science 官网)   

新冠病毒通过刺突蛋白 (S 蛋白) 结合器官和组织 ACE2 受体实现感染。John J. Rossi 博士和 Nagy A. Habib 博士共同研发了基于 S 蛋白的适体药物,有望成为新冠病毒治疗的新策略之一。 注:核酸适配体(nucleic acid aptamer)是从人工合成的随机单链核酸库中筛选出的特异性与靶物质高度亲和的核酸分子,包括 DNA 适体和 RNA 适体。   核酸适体独特的空间结构和膜穿透能力、基于双特异性核酸适体药物的构建和基于足够复杂的 RNA 序列文库产生的 核酸适体药物可能在一定程度上容纳新冠病毒的突变 ,赋予其更广泛的应用前景。

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新冠病毒自我突变重组和进化使绘制新冠病毒谱系图的工作越发复杂和棘手 (图源:Nature 官网) 

阻断细胞因子风暴   细胞因子风暴 (cytokine storm) 是指大量促炎症细胞因子急剧升高引发过度免疫反应。细胞因子风暴的发生与病毒感染重症化和致死有密切关联。新冠病毒感染重症患者出现了 IL-6,TNF-a,IFN-γ 等促炎性细胞因子显著升高等细胞因子风暴特征。因此,阻断或平息细胞因子风暴成为治疗的策略之一。

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细胞因子风暴的发生与 病毒感染重症化和致死有密切关联 (图源:The Lancet 官网)   细胞因子是由免疫细胞分泌的一类小分子可溶性多肽蛋白,通过结合相应受体在细胞间发挥相互调控作用,调节细胞生长分化和效应,调控免疫应答,根据结构和功能分为白细胞介素 (interleukin,IL) 、集落刺激因子 (colony-stimulating factor,CSF) 、干扰素 (interferon,IFN) 、肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,TNF) 家族、生长因子 (growth factor,GF) 和趋化因子 (chemokine) 。细胞因子风暴的发生与新冠病毒感染重症化和致死有密切关联。

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细胞因子风暴的发生与新冠病毒感染重症化和致死有密切关联 (图源:The Lancet Infectious Diseases 官网)   MTL-CEBPA 是包裹在 SMARTICLES 脂质体纳米颗粒中的 CEBPA-51 saRNA 组成,其已被证实可激活特定基因转录,上调具有治疗潜力蛋白质的表达。   目前,MTL-CEBPA 试验性治疗 COVID-19 患者的研究方案已向 FDA 提交申请,我们一起期待,MTL-CEBPA 疗法能否平息导致 COVID-19 患者死亡的炎症因子风暴。

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saRNA 工作原理 (MiNA Therapeutics 公司官网) 

结语 COVID-19 潜在治疗和预防策略基本围绕阻止 SARS-CoV-2 进入细胞、干扰病毒复制、抗病毒药物、疫苗和抑制过度免疫反应等重要节点展开 。 以上这两项技术是用于肿瘤治疗的技术,但迁移至新冠病毒治疗策略。涉及核酸适体的筛选和构建,推测是以化学合成的病毒寡核苷酸文库中或来自病毒毒株的S蛋白、S蛋白上的多肽、糖和糖基、核酸、甚至病毒颗粒进行筛选和纯化,以保证核酸配体的特异性。 建立了抗肿瘤新型策略和新冠肺炎治疗的桥梁。 在此次 COVID-19 全球大流行中,基于 RNA 技术的新冠疫苗同样展现了强大的潜力,由 Moderna 公司开发的 mRNA-1273、辉瑞和 BioNtech 合作开发的 BNT162 等已先后进入临床研究序列。

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FDA 授予 Moderna 公司疫苗产品 mRNA-1273 快速通道资格 (图源:Moderna 公司官网)   另外,尚有包括本文介绍的多项基于该技术的 COVID-19 候选疫苗正在研制中。基于 RNA 技术的策略能否给新冠肺炎带来新的曙光,一起拭目以待。

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关键词:
细胞因子,核酸,病毒

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