再弹好消息!K药即将获批“TMB-H”的“不限癌种”适应症!

2020
05/21

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美中嘉和
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好消息,K药获得TMB-H的“不限癌种”申请优先审评!

  4月初,FDA授予pembrolizumab(K药)单药优先审评资格,用于基于biomarker(TMB-H≥10mutations/megabase)选择的,既往接受过治疗的和缺乏满意替代疗法的不区分肿瘤类型患者。FDA预期的决定时间是2020年6月16日。

  这也是继2017年FDA批准K药用于MSI-H/dMMR的不限肿瘤类型的实体瘤适应症后,第二次基于biomarker选择的全瘤肿适应症申请。本次申请同样基于2期KEYNOTE-158研究数据。

  

  对于K药,很多人都比较熟悉,K药是全球适应症最广的免疫检查点抑制剂,已经获得超过17个适应症。而且K药作为免疫药物PD1抑制剂,被广泛应用于非小细胞肺癌、黑色素瘤等肿瘤的治疗,而且取得了很好的疗效。

  早在2017年被批准用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。

  2018年7月,国家药品监督管理局正式批准K药的中国上市申请。

  2019年3月,K药联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗无EGFR/ALK突变的转移性非鳞状NSCLC的适应证获批。

  2020年4月,K药再次获得优先审评资格,用于肿瘤突变负荷高(TMB-H)的患者的精准治疗。

  那么,什么是“TMB-H”?相关报道的研究进展如何呢?又如何知道患者是不是这种亚型呢?我们一一介绍。

  一,什么是“TMB-H”?

  肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB):是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量,包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。

  TMB的量化可分为3类:

  1)高:TMB-High=>20mutations/Mb;

  2)中:TMB-Intermediate,6-19 Muts/Mb;

  3)低:TMB-Low <= 5 Muts/Mb;。

  那么肿瘤突变负荷高是不是对治疗和生存更加不利呢?

  其实不然,当基因变异数目累积增多时,就会产生肿瘤新抗原,进而被免疫系统识别的可能性就越大。而且在之前的相关研究和数据库分析表明,携带基因突变越多的癌症患者,癌细胞产生的新抗原越多,被免疫细胞识别的可能性更高。换言之,肿瘤组织的突变负荷(TMB)越高,患者或许从免疫治疗中获益越多,之后生存希望越大(如图1)。

  

  图1:TMB与免疫治疗效果之间的关系

  二,相关报道的研究进展如何呢?

  在去年的ESMO会议上报道了基于2期KEYNOTE-158治疗TMB-H患者的相关数据 :

  研究设计

  KEYNOTE-158 (NCT02628067)是一项多中心,多队列,非随机,开放标签的2期研究。入组无法手术切除和或转移性癌症,标准治疗失败或者无法耐受的患者,接受K药单药治疗。

  

  图2:研究设计

  治疗的肿瘤类型包括:肛门鳞状细胞癌,胆道腺癌,分化良好或中分化神经内分泌肿瘤,子宫内膜癌,宫颈鳞状细胞癌,外阴鳞状细胞癌,小细胞肺癌,恶性胸膜间皮瘤,乳头状或滤泡状甲状腺癌和唾液腺癌。其中99例患者为tTMB-H,占比13.2%。

  

  图3:肿瘤类型

  研究结果

  在tTMB-H组,59.1%患者的靶病灶缩小,45.5%患者的靶病灶超过30%的缩小,9.1%患者的靶病灶100%缩小。与非tTMB-H相比,有显著改善。

  此外TMB-H组ORR=30.3%,排除微卫星高不稳定性(MSI-H)后为27.1%,而非tTMB-H组仅为6.7%。这就表明K药在针对TMB-H的患者的治疗具有很好的效果。

  

  图4:确认最佳疗效(客观反应率)

  按照肿瘤类型确认的ORR,大部分瘤肿中tTMB-H组的获益都要明显超过非tTMB-H组。为泛癌种的精准靶向治疗提供了重要的依据。

  

  图5:按照肿瘤类型确认的ORR

  在无进展生存期方面,无论是6个月,12个月还是24个月,其PFS率均是tTMB-H组更高,而且时间越久,K药的优势越明显。

  

  图6:无进展生存率更高

  其安全性又是如何呢?与K药既往研究中的安全性结果一致,本次研究的K药单药治疗tTMB-H患者的安全表现为可耐受,主要不良反应为疲劳、乏力和甲状腺功能减低等,尚未发现明显的不良反应 。

  

  图7:治疗tTMB-H的患者不良反应

  无论是ORR还是PFS,tTMB-H的患者中都表现出更高的收益,而且安全性表现也可耐受,这些全都表明K药治疗tTMB-H的患者具有较大的希望。

  三,如何知道患者是不是这种亚型呢?

  TMB是一项新兴的诊疗方式,可以帮助预测免疫治疗在某些肿瘤中的响应。而之前的研究都表现出很好的治疗潜力。那怎么知道患者是否属于“tTMB-H”的这种亚型呢?

  目前,检测TMB的方法主要为基于二代测序技术(NGS)的全外显子测序(WGS)和大panel测序。

  ●理论上WES检测可以有效反映肿瘤新抗原(肿瘤突变)水平,但是检测成本高、周期很长,在临床上很难普及应用;

  ●根据靶向药位点设计的panel检测虽然检测效率高,周期短,但相对较难反应出患者体内的肿瘤新抗原水平。

  随着基因测序价格进一步降低,通过DNA来判断TMB-H亚型会越来越普及。而目前也有一些生物公司设计了针对我国人群基因的特征,包含能代表肿瘤新抗原水平核心基因集的检测panel和解读系统,是相对高效同时又能兼顾检测成本和周期的理想方案。

  

  而且在2019年10月,中国食品药品检定研究所(中检院)发布了关于TMB注册检验用体外诊断试剂国家标准品和参考品说明书公示的通知,相信随着临床研究和实践应用,TMB检测中存在的问题将逐步解决。

  总结

  在精准治疗和个体化疗法的时代,通过对患者的具体情况进行更深入的分析,找到最适合他们的疗法,是更为重要的目标。

  K药这一“不限癌种”申请获得优先审评,是TMB成为个体化疗法的生物标志物的重要一步,也是精准治疗的进一步发展。

  一方面我们期待进一步完善和标准化TMB检测,让更多患者能够得到有效全面的筛选;

  另一方面TMB作为生物标记分子指导临床治疗指日可待,也期待K药可以尽早在此方向应用获批,给患者带来更合适的治疗方法,早日获益。

  作者 | 癌度医学部

  来源 | 癌度


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关键词:
突变,用于,肿瘤,治疗,适应症

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