再弹好消息！K药即将获批“TMB-H”的“不限癌种”适应症！

　　4月初，FDA授予pembrolizumab（K药）单药优先审评资格，用于基于biomarker（TMB-H≥10mutations/megabase）选择的，既往接受过治疗的和缺乏满意替代疗法的不区分肿瘤类型患者。FDA预期的决定时间是2020年6月16日。

　　这也是继2017年FDA批准K药用于MSI-H/dMMR的不限肿瘤类型的实体瘤适应症后，第二次基于biomarker选择的全瘤肿适应症申请。本次申请同样基于2期KEYNOTE-158研究数据。

　　对于K药，很多人都比较熟悉，K药是全球适应症最广的免疫检查点抑制剂，已经获得超过17个适应症。而且K药作为免疫药物PD1抑制剂，被广泛应用于非小细胞肺癌、黑色素瘤等肿瘤的治疗，而且取得了很好的疗效。

　　早在2017年被批准用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。

　　2018年7月，国家药品监督管理局正式批准K药的中国上市申请。

　　2019年3月，K药联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗无EGFR/ALK突变的转移性非鳞状NSCLC的适应证获批。

　　2020年4月，K药再次获得优先审评资格，用于肿瘤突变负荷高（TMB-H）的患者的精准治疗。

　　那么，什么是“TMB-H”？相关报道的研究进展如何呢？又如何知道患者是不是这种亚型呢？我们一一介绍。

　　一，什么是“TMB-H”？

　　肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）：是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。

　　TMB的量化可分为3类：

　　1）高：TMB-High=>20mutations/Mb;

　　2）中：TMB-Intermediate，6-19 Muts/Mb;

　　3）低：TMB-Low <= 5 Muts/Mb;。

　　那么肿瘤突变负荷高是不是对治疗和生存更加不利呢？

　　其实不然，当基因变异数目累积增多时，就会产生肿瘤新抗原，进而被免疫系统识别的可能性就越大。而且在之前的相关研究和数据库分析表明，携带基因突变越多的癌症患者，癌细胞产生的新抗原越多，被免疫细胞识别的可能性更高。换言之，肿瘤组织的突变负荷（TMB）越高，患者或许从免疫治疗中获益越多，之后生存希望越大（如图1）。

　　图1：TMB与免疫治疗效果之间的关系

　　二，相关报道的研究进展如何呢？

　　在去年的ESMO会议上报道了基于2期KEYNOTE-158治疗TMB-H患者的相关数据 ：

　　研究设计

　　KEYNOTE-158 (NCT02628067)是一项多中心，多队列，非随机，开放标签的2期研究。入组无法手术切除和或转移性癌症，标准治疗失败或者无法耐受的患者，接受K药单药治疗。

　　图2：研究设计

　　治疗的肿瘤类型包括：肛门鳞状细胞癌，胆道腺癌，分化良好或中分化神经内分泌肿瘤，子宫内膜癌，宫颈鳞状细胞癌，外阴鳞状细胞癌，小细胞肺癌，恶性胸膜间皮瘤，乳头状或滤泡状甲状腺癌和唾液腺癌。其中99例患者为tTMB-H，占比13.2%。

　　图3：肿瘤类型

　　研究结果

　　在tTMB-H组，59.1%患者的靶病灶缩小，45.5%患者的靶病灶超过30%的缩小，9.1%患者的靶病灶100%缩小。与非tTMB-H相比，有显著改善。

　　此外TMB-H组ORR=30.3%，排除微卫星高不稳定性（MSI-H）后为27.1%，而非tTMB-H组仅为6.7%。这就表明K药在针对TMB-H的患者的治疗具有很好的效果。

　　图4：确认最佳疗效（客观反应率）

　　按照肿瘤类型确认的ORR，大部分瘤肿中tTMB-H组的获益都要明显超过非tTMB-H组。为泛癌种的精准靶向治疗提供了重要的依据。

　　图5：按照肿瘤类型确认的ORR

　　在无进展生存期方面，无论是6个月，12个月还是24个月，其PFS率均是tTMB-H组更高，而且时间越久，K药的优势越明显。

　　图6：无进展生存率更高

　　其安全性又是如何呢？与K药既往研究中的安全性结果一致，本次研究的K药单药治疗tTMB-H患者的安全表现为可耐受，主要不良反应为疲劳、乏力和甲状腺功能减低等，尚未发现明显的不良反应 。

　　图7：治疗tTMB-H的患者不良反应

　　无论是ORR还是PFS，tTMB-H的患者中都表现出更高的收益，而且安全性表现也可耐受，这些全都表明K药治疗tTMB-H的患者具有较大的希望。

　　三，如何知道患者是不是这种亚型呢？

　　TMB是一项新兴的诊疗方式，可以帮助预测免疫治疗在某些肿瘤中的响应。而之前的研究都表现出很好的治疗潜力。那怎么知道患者是否属于“tTMB-H”的这种亚型呢？

　　目前，检测TMB的方法主要为基于二代测序技术（NGS）的全外显子测序（WGS）和大panel测序。

　　●理论上WES检测可以有效反映肿瘤新抗原（肿瘤突变）水平，但是检测成本高、周期很长，在临床上很难普及应用；

　　●根据靶向药位点设计的panel检测虽然检测效率高，周期短，但相对较难反应出患者体内的肿瘤新抗原水平。

　　随着基因测序价格进一步降低，通过DNA来判断TMB-H亚型会越来越普及。而目前也有一些生物公司设计了针对我国人群基因的特征，包含能代表肿瘤新抗原水平核心基因集的检测panel和解读系统，是相对高效同时又能兼顾检测成本和周期的理想方案。

　　而且在2019年10月，中国食品药品检定研究所（中检院）发布了关于TMB注册检验用体外诊断试剂国家标准品和参考品说明书公示的通知，相信随着临床研究和实践应用，TMB检测中存在的问题将逐步解决。

　　总结

　　在精准治疗和个体化疗法的时代，通过对患者的具体情况进行更深入的分析，找到最适合他们的疗法，是更为重要的目标。

　　K药这一“不限癌种”申请获得优先审评，是TMB成为个体化疗法的生物标志物的重要一步，也是精准治疗的进一步发展。

　　一方面我们期待进一步完善和标准化TMB检测，让更多患者能够得到有效全面的筛选；

　　另一方面TMB作为生物标记分子指导临床治疗指日可待，也期待K药可以尽早在此方向应用获批，给患者带来更合适的治疗方法，早日获益。

　　作者 | 癌度医学部

　　来源 | 癌度