当靶向治疗这种“导弹”威力大减以后，该怎么办？

一提到癌症治疗，大家都会联想到手术、化疗、放疗等这些用了很久的治疗方法。最近这些年，免疫治疗和靶向治疗相继崛起，成为肿瘤治疗的佼佼者，给很多患者带来生命的延长和新希望。

今天，我们的重点就是靶向治疗。它有“生物导弹”的称号，在临床的应用已经显著改善了大多数病友的预后，这是因为它针对已知的突变靶点进行治疗，利用药物特异性结合出现特定突变的癌细胞，使之死亡。

然而，靶向药耐药的现象在临床慢慢出现了，让人担忧。那么，“导弹”在作战区威力大减是怎么回事呢？

靶向治疗耐药的现状

近年来，最受关注的表皮生长因子受体（EGFR）抑制药和淋巴瘤激酶酪氨酸激酶（ALK）抑制药，这些靶向药的相继上市，给病人带来了好的疗效，但这两种药物的耐药问题也成为病友和研究人员最关心的问题。

中国的肺腺癌病人，适合靶向治疗的比例很大，获益良多。这些病人主要是非小细胞肺癌，发病率高，而5年生存率却仅仅百分之十几。尽管很多病人已经从靶向治疗中获益，然而耐药又使其陷入另一个困境。

耐药机制有哪些？

对于耐药的机制，国内外已经有很多研究。以EGFR-TKIs药物为例，分原发性和获得性耐药。

原发性耐药机制中最常见的是基因突变，包括KRAS突变和BRAF突变等。除此之外，还有一些通路突变、EGFR复合突变、及其与其他基因的共同突变等，均属于原发性耐药的原因，导致肿瘤细胞对药物敏感性降低。

获得性耐药是指肿瘤细胞在接触到药物后，通过各种途径的变异而产生耐药。如基因的扩增、基因片段的多次突变。

最近引起热议的耐药机制就是，表观转化导致的耐药。

不突变也耐药的表观转化

肿瘤细胞的可塑性使它们可以在表观上发生转化，使之不依赖药物的靶向通路。这些耐药细胞慢慢累计，形成一个慢循环，可能会在停止治疗后恢复对药物的敏感性，也可能对治疗永久耐药，并复发。

什么是表观转化？

首先，我们要搞清楚“表观”是什么意思。表观，意思是表面的样子或性质。大家或许听过“表观遗传”这个词。通俗一点讲，可以简单的认为表观变化就是“变脸”，看不出真面貌；同时细胞的主要遗传物质，基本DNA并没有发生突变。

表观转化是细胞可塑性的表现，是发育中一个重要过程，也在损伤和疾病时出现，允许细胞接受区域的表型变化以适应环境的改变。

机体内，各个组织中的细胞形态均不同，也就是表观不同。这些表观上的差异与所在区域的环境相关，如皮肤或者腔道表层的细胞一般由上皮细胞组成，而间质细胞通常是一种器官内的辅助细胞。两者本是完全不同的细胞，但是在特殊情况下，上皮细胞可以转化为间质细胞，称为上皮间质转化。

上皮间质转化

上皮间质转化参与组织愈合、器官再生等过程，但也与癌症形成和转移等病理过程有关。这种现象是一种类似于插手别的岗位工作的“热心肠”。在损伤和愈合时，可以认为是过来帮忙，但是如果彻底霸占后肆意扩散就是病态了。

最常见的是，上皮细胞如果在表达过程中缺失了E-cadherin，诱导一系列反应，它失去了部分上皮细胞的特征，并获得了间质特征，成为一个两者混合的中间状态，在这个过程中常常会失去极性，而发展成不可控的肿瘤。有些上皮细胞肿瘤的转移也与这个过程类似。

除了肿瘤发生和转移，上皮间质转化过程还与靶向治疗耐药相关。靶向药物之前的靶点是上皮细胞的一个特异性结合位点，而当肿瘤细胞发生表观转化，成为另外的“样子”之后，躲过了靶向药物的攻击。经过长期的积累后，这种靶向药渐渐失去了疗效，也就是我们所说的耐药。当然，表观转化耐药过程远比这个要复杂的多，这只是一个通俗易懂的解释。

其他情况

上皮间质转化只是表观转化的一种现象。还有很多肿瘤的耐药与表观转化有关，例如，黑色素瘤细胞具有非凡的可塑性，能够迅速适应不断变化的微环境，而转化为不同的表观，使靶向药物难以发挥最大作用。

在过去几年里，细胞可塑性在多种癌症靶向治疗中出现，并成功逃避药物攻击，包括前列腺癌，肺腺癌等。

写在最后

事实上，即使最有效的癌症治疗方法，也存在一小部分癌细胞在治疗后存活下来。靶向治疗这颗“生物导弹”失灵，有时候是因为敌人残党复兴，有时候是敌人全然大变，有时候只因敌人带了面具。

表观转化让我们对耐药有了新的理解，也激发了更多科研人员研究的兴趣。进一步破译肿瘤细胞可塑性的分子基础，一定会帮助研究人员研发新的治疗方案以及更好疗效的临床应用。

参考文献

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