免疫治疗面面观之结直肠癌

2020
05/18

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结直肠癌,也称为大肠癌或者肠癌,包括结肠癌和直肠癌

1995年之前,我国结直肠癌发病率远低于西方发达国家,随着生活水平提高,饮食结构改变,结直肠癌的发病率逐年攀升,已赶上西方发达国家。

2015年中国肿瘤统计结直肠癌的发病率排第3位,死亡率第5位,城市高于农村。

每年新发病例 38.8万死亡病例18.7万。

由于肠镜等早筛的普及性不高,超过35%的患者初诊时已远处转移,失去了根治性切除的机会,只能选择全身性系统治疗来延长生存。

1   转移性结直肠癌的化疗和靶向治疗1

化疗

化疗是转移性结直肠癌(mCRC)的标准治疗方案之一,

常用化疗方案是以5-FU、奥沙利铂或伊立替康为基础的双药或三药方案。

单纯化疗的一线治疗方案的中位OS16.7-22.6个月,三药优于双药,但毒性难耐受,化疗OS难以再突破。

2 靶向治疗

CRYSTAL研究发现西妥昔单抗+FOLFIRI能将RAS野生型患者的中位OS再延长8.2月(相比化疗),靶向药物登上了mCRC一线治疗的舞台。

mCRC中除了RAS突变,还可检测BRAF突变HER2表达来选择靶向药物。

RAS野生型的标准治疗为化疗联合EGFR抑制剂或VEGF抑制剂。

RAS突变的患者往往预后更差,常用治疗方案为化疗联合VEGF抑制剂。

BRAF  V600E突变患者虽然占比只有8%,但预后是mCRC中最差的,目前一线治疗推荐三药联合贝伐珠单抗。

还有3%-4%患者HER2阳性,则推荐使用抗HER2的双靶向治疗。

靶向联合化疗可用于一线或二线,但如何排序疗效更好尚无定论,不同指南推荐也不同。

mCRC靶向+化疗的疗效

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虽然靶向药物的加入提高了mCRC的中位OS,但mCRC的异质性非常强,存在不同的基因突变,靶向治疗仅针对RAS/BRAF V600E/HER2这三种类型,距离mCRC完全实现精准治疗还有很长的路要走。

2   mCRC的免疫治疗    1 MSI-H/dMMR人群    

2015年首次报道MSI-H/dMMR是免疫治疗的敏感人群,后续多个研究也证实,免疫治疗用于MSI-H/dMMR人群后线、一线到新辅助均取得突破性疗效。

a.    PD-1/PD-L1抑制剂用于mCRC的二线及后线治疗

2015年,KEYNOTE-016首次报道K药用于MSI-H/dMMR mCRC后线治疗ORR达到40%,且在MSI-H非CRC患者中也观察到了相似结果。

基于KEYNOTE-016结果,K药继续开展KEYNOTE-164的CRC研究。

2017年KEYNOTE-164结果显示K药无论用于二线或后线治疗,均取得 33% ORR。

同年5月FDA批准K药用于二线治疗MSI-H/dMMR mCRC。

2017年 CheckMate-142研究 O药单药组结果公布,二线及后线治疗ORR 31.1%。

同年7月,O药获得FDA批准用于MSI-H/dMMR mCRC二线治疗。

2018年,CheckMate-142双免疫联合组结果显示二线及后线治疗ORR 55%。亚组分析21例患者合并BRAF突变,ORR和DCR分别55%和79%,接近BRAF突变一线标准治疗的ORR。

同年FDA加速批准了O药联合IPI用于MSI-H/dMMR mCRC二线治疗。

MSI-H/dMMR mCRC二线及后线的免疫临床研究

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b.  PD-1/PD-L1抑制剂用于mCRC的一线治疗

2018年也同时公布CheckMate-142双免疫联合队列一线探索结果,ORR达60%,且对比化疗,在一年之后显示出更好的生存优势。

MSI-H/dMMR mCRC一线的免疫临床研究  

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c.  免疫治疗在CRC的新辅助探索

NICHE研究率先尝试免疫治疗用于MSI-H/dMMR CRC新辅助,结果引发了轰动,术前使用了1次Ipilimumab,2次Nivolumab,所有7例dMMR患者均达到了MPR显著病理缓解。

2 MSS/pMMR人群

95%的mCRC属于MSS/pMMR,免疫治疗在MSS/pMMR人群的进展缓慢,联合MEK抑制剂或联合抗血管生成药物的研究均以失败告终。

但今年仍有MSS mCRC患者的初步阳性结果报道:

a)  局部进展期直肠癌新辅助:放疗后序贯PD-1(VOLTAGE);

b)  晚期及转移CRC二线及后线治疗:双免组合(CCTG CO.26)、TKIs联合免疫(REGONIVO)以及放疗联合双免疫;

a.   局部进展期直肠癌新辅助

VOLTAGE研究显示局部进展期直肠癌患者术前放化疗后序贯5周期O药再行手术切除,30%的患者达到pCR,生物标志物分析发现,PD-L1≥1‍%且CD8/效应Treg≥2的患者pCR率可高达83%。

b.   晚期及转移CRC二线及后线治疗

I药联合tremelimumab对比最佳支持治疗组,MSS型CRC患者的OS延长了2.5个月,进一步分析发现差距主要体现在bTMB≥28的患者,提示在MSS人群中bTMB可能是PD-1/PD-L1的疗效预测因子。

三线标准治疗的瑞戈非尼或呋喹替尼治疗有效率均不足10%,但瑞格菲尼联合O药后线治疗MSS型CRC客观缓解率可达到33%。

接受放疗联合O药+IPI的27例患者中4例得到缓解,对比有应答(CR/PR/SD)及无应答患者(PD)的OS发现,有应答患者的OS延长6.9月,提示单药免疫治疗无效的患者可尝试免疫联合放疗来改善生存。

  MSS/pMMR CRC二线及后线的免疫临床研究  

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3   总结

MSI-H/dMMR 肠癌是PD-1/PD-L1抑制剂的优势人群:

PD-1/PD-L1抑制剂用于二线治疗已经获得FDA批准;

国内外指南均在一线推荐了PD-1/PD-L1抑制剂,但是一线对比靶向+化疗孰优孰劣,进行中的Keynote-177将会给出结论。

PD-1/PD-L1抑制剂在早期新辅助治疗中展现的优势意义,在未来可能挑战外科手术的地位,使更多患者采用“等待观察”的非手术治疗策略。

MSS/pMMR 肠癌作为免疫检查“潜在人群”,后线治疗探索道路虽然艰难,但已初现曙光,未来可期。

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关键词:
结直肠癌,mCRC,抑制剂

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