肝炎与PD-1的微妙邂逅

2020
05/15

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肝炎与PD-1的微妙邂逅

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最近经常有朋友问目前上市的免疫检查点抑制剂(ICIs)对原本有慢性病毒性肝炎(乙肝/丙肝)的患者到底有何种影响?

这问题问得并不突兀,我国是肝炎大国,每年新发乙肝人数在100万以上。随着免疫治疗在多个瘤种获批适应症,愈来愈多合并慢性肝炎的肿瘤患者需要应用ICIs治疗,其中尤以肝癌患者居多,因为病毒性肝炎是导致肝癌发生的主要原因之一。

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但这一问题一直以来并没有很明确的结论,在全球范围内,临床上合并慢性肝炎的肿瘤患者大多会进行常规抗病毒治疗,并被排除在临床试验之外。其实这个问题从目前的研究结果看应该包括三个方面的小问题:

  • 合并/不合并慢性肝炎的癌症患者应用ICIs抗肿瘤疗效是否有差异?

  • 伴有慢性肝炎的癌症患者应用免疫治疗是否安全?

  • ICIs能否给合并慢性肝炎的肿瘤患者带来抗肿瘤之外的获益?

01 合并/不合并慢性肝炎的癌症患者抗肿瘤疗效如何?

从临床研究结果到肿瘤权威指南都对这一问题给出了比较明确的答案。PD-1肝癌II期研究Checkmate 040及keynote 240中分别入组了126例和48例合并慢性病毒性肝炎的患者,研究结果显示合并/不合并慢性肝炎的肝癌患者用PD-1治疗获得相似的ORR及OS。

中国临床肿瘤学会(csco)2019年第一版《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》(下称CSCO毒性指南)中指出:有病毒性肝炎病史的患者是免疫治疗的潜在人群。感染 HBV或 HCV的肝癌患者疗效与HBV或 HCV阴性患者相当。

02

合并慢性肝炎的癌症患者用ICIs治疗是否安全?

是否有引起病毒再激活的可能?

这是经常困扰肿瘤临床医生的一个问题。

首先从目前已有的证据来看合并慢性肝炎的患者用ICIs治疗是安全的。肝癌II期研究Checkmate 040中合并/不合并慢性肝炎的患者应用PD-1终止治疗患者的比例无显著差异;HBV或 HCV阳性的肝癌患者接受PD-1抗体治疗,肝脏毒性发生率为 37/117,70% 的患者经过处理后肝毒性缓解,3-4级肝脏毒性发生率为17/117,88%的患者经过处理后肝毒性缓解。 CSCO毒性指南也强调:感染 HBV或 HCV的肝癌患者也可以安全使用ICIs。 然而,随着对ICIs认识的深入,多个研究结果显示慢性肝炎的发病机制中也有PD1/PD-L1通路的参与,因此引发了ICIs治疗引起病毒再激活的担忧。 一方面慢性乙肝患者的HBV特异性的CD8+T细胞表达PD-1分子,其抗病毒功能会部分的被PD-1/PD-L结合所抑制。因此当ICIs阻断了该通路后可能会导致肝细胞的破坏并释放之前潜伏的病毒入血; 另一方面,PD-1可以抑制调节性T细胞(Tregs)的增殖,阻断PD-1之后会促进免疫抑制而引发病毒再激活。虽然理论上有这种可能,但大多数的临床研究及回顾性研究中均未发现有应用ICIs治疗出现病毒再激活的情况。 仅华西医院的周清华教授团队回顾性分析了8篇个案报道,4篇病例分析及两个临床试验后发现,有2.8%的未经抗病毒治疗的患者在ICIs治疗中发生了病毒负荷的增加,考虑ICIs治疗仍然有引发病毒再激活的可能。而近期中山大学肿瘤防治中心张力教授团队针对于病毒再激活问题进行了迄今为止最大样本量的回顾性队列研究,该研究入组了于2015年1月-2018年7月间在中山大学肿瘤防治中心接受PD-1/PD-L1治疗的HBsAg(+)的癌症患者114人,瘤种主要包括鼻咽癌,肝细胞癌,黑色素瘤,非小细胞肺癌,淋巴瘤等,主要终点是HBV再激活率。结果发表于2019年11月的J Immu Ther Can(IF: 8.3 )上,美国著名肿瘤学家Janice Dutcher教授于今年2月份在该杂志上对该结果做了专题评论。

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研究主要发现:

1. PD-1治疗中极少数患者出现病毒再激活,多出现在未应用预防性抗病毒治疗的患者。

114名HBsAg(+)的患者中,有6人出现了病毒再激活(5.3%),这六人基线DNA都是<10 IU/mL。而在激活后平均HBV DNA 水平是3.89 × 104 IU/mL(1.80 × 103–6.00 ×107 IU/mL)。其中5名患者诊断为HBV相关性肝炎,ALT峰值为281.2U/L(191.4 – 465.1U/L),另一名患者仅出现短暂的病毒DNA水平升高不伴ALT的升高。其中只有一人应用了抗病毒预防用药(恩替卡韦),其余均在出现病毒再激活后给予抗病毒治疗后迅速缓解。

病毒再激活患者的数据

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2. 与HBV再激活及肝炎相关的危险因素——预防性抗病毒治疗

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在包括癌种类型、年龄,性别,ECOG, 肝转移,饮酒史,肝硬化及基线HBV DNA水平及既往治疗线数,PD-1治疗方案及激素使用与否的基线分层分析中发现,唯一与HBV再激活相关的就是是否同时应用了预防性抗病毒治疗,即HBsAg阳性患者预防性抗病毒治疗能够显著减少病毒再激活的风险(1.2% vs 17.2%, P=0.004)。同时HBV相关肝炎的发生率也较不预防性抗病毒治疗的患者显著减少((1.2% vs. 13.8%, P = .019),所有级别不良反应发生率、3-4级不良反应发生率及由此导致的免疫治疗中断并没有因为预防性抗病毒治疗而有明显的增加。因此在ICIs治疗同时预防性抗病毒治疗是安全的。此外HBeAg(+)也有增加再激活风险的趋势(16.7% vs 3.9%,P=0.086)。

HBsAg(+)患者预防性抗病毒治疗的有效性

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研究的主要意义

美国著名肿瘤学家Janice Dutcher博士认为这是迄今为止较大样本量的针对HBsAg(+)人群PD-1治疗引发再激活比例的回顾性研究,之前该方向的研究多数只是从理论上的猜测及个案报道,该研究提供了较之前更为有力的证据,并证实了PD-1治疗过程中给予常规抗病毒治疗可以抑制病毒再激活及减少相关肝炎的发生。建议应该在治疗全程给予病毒学指标监测。

该研究的主要局限于是回顾性研究,需今后在大样本的前瞻性研究中提供更为强劲的证据支持。

03 ICIs是否能给合并肝炎的肿瘤患者带来抗肿瘤之外的获益?

如前所述,慢性HBV的发病机制有PD-1/PD-L1的参与。同肿瘤发生发展类似的,T细胞数量的减少及功能的减退是其中重要的原因。慢性乙肝患者T细胞上抑制性受体过度表达限制了T细胞的杀伤作用,其中PD-1是在耗竭T细胞上表达最高的抑制性受体,尤其在HBV特异性T细胞。正常肝细胞表达其配体PD-L1,但当慢性肝炎时,PD-L1表达显著增加。

慢性肝炎时增加的PD-L1和PD-1的结合是T细胞功能抑制的主要原因。因此PD-1抗体有助于逆转这种T细胞的耗竭而重启特异性T细胞免疫。动物实验中已经证实PD-1抗体能够复活特异性抗病毒T细胞的功能。

当很多临床医生还在顾虑是否应该给合并慢性肝炎的肿瘤患者应用ICIs治疗的同时,ICIs治疗慢性肝炎的临床研究早已启动。2013年O药(当时称为BMS-936558)进行了抗慢性丙型肝炎的I期剂量扩增研究,共入组经治/未经治的慢性丙肝患者54人,给予单次BMS-936558治疗,结果显示在经治的42名患者中有12%(5人)达到了主要终点(HCV RNA降低≥0.5 log10 IU/mL),提示PD-1抗体可能有一定的治疗慢性丙肝的作用。随后在II期肝癌研究checkmate040中,51名慢性乙肝患者,PD-1治疗后有3人出现了HBsAg 1 log 的减少,提示PD-1药物在乙肝上的潜在治疗作用。

紧接着O药进行了联合/不联合乙肝疫苗治疗慢性乙肝的Ib期队列研究。该研究共入组了24例HBeAg(-)慢性乙肝患者,之前接受抗病毒药物治疗平均7年(2-16年),在剂量扩增组(0.3mg/kg)给予O药单药治疗或联合乙肝疫苗GS-4774治疗,主要终点是治疗12周后的HBsAg降低的水平及安全性和相关免疫指标的变化。结果发表在2019年11月的J Hepatol (IF:18.94)上。

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15701589498831213主要研究发现——PD-1抗体可以显著降低乙肝表面抗原分子表达

研究结果显示,0.3mg/kg组共22名患者中,共有3人HBsAg在12周后降低>0.5 log10,其中一名应用PD-1单药治疗的患者从基线时的1,173 IU/ml降至检测不到(20w)。PD-1在乙肝患者中安全性良好,并且在表抗消失的患者观察到了外周T细胞亚群的显著增加。

治疗对患者HBsAg的影响

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HBsAg(-)患者外周血T细胞亚群变化

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04 结语 

基于以上结果,临床上合并/不合并慢性肝炎的癌症患者用ICIs治疗疗效和安全性并无显著的差异,但对于HBsAg(+)的患者建议全程监测病毒学指标变化,同时应用预防性抗病毒治疗是安全的,并且可以减少免疫性肝炎的发生。

即便患者没有全程应用预防性抗病毒治疗,出现了病毒再激活的情况,及时发现并应用抗病毒治疗也是可以迅速缓解的。因此临床上在这类患者中应用ICIs是相对安全和有效的。

虽然目前PD-1抗体治疗慢性肝炎仅有动物研究结果和早期的临床结果,但年初已经有PD-L1抗体药物国内获批临床试验,期待ICIs治疗在抗病毒领域能续写辉煌。    

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关键词:
肝炎,慢性

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