法洛四联症术后再次肺动脉瓣置换术远期临床结果的系统评价

蒙延海1，于海云2，王水云3，杨克明3，常硕1，黄海波1，鞠帆1，张燕搏1

1. 北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院 心血管疾病国家重点实验室 成人术后恢复中心 2 区（北京  100037）

2. 首都医科大学附属北京妇产医院 病理科（北京  100026）

3. 北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院 心血管疾病国家重点实验室 心外科（北京  100037）

关键词：法洛四联症；肺动脉瓣置换；二次手术

引用本文：蒙延海, 于海云, 王水云, 杨克明, 常硕, 黄海波, 鞠帆, 张燕搏. 法洛四联症术后再次肺动脉瓣置换术远期临床结果的系统评价与 Meta 分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(12): 1239-1246. doi: 10.7507/1007-4848.201902029

摘要

目的 

评价法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF）术后再次肺动脉瓣置换术（pulmonary valve replacement，PVR）的临床结果。

方法 

计算机检索 PubMed、EMbase、Cochrane 图书馆、CNKI、CBM 光盘及 VIP，纳入评价 TOF 修复术后再次 PVR 临床疗效的研究。文献检索时间从建库至 2018 年 10 月。评价纳入文献的质量并提取资料。对符合质量标准的研究采用 Stata 12.0 进行异质性检验及 Meta 分析。采用亚组分析处理研究间的异致性。

结果 

检出相关文献 4 831 篇，根据纳入标准最终纳入文献 26 篇，包括患者 3 613 例。TOF 术后再次行 PVR 30 d 死亡率为 2.2%（95% CI 1.5%～3.1%），随访期死亡率为 3.4%（95% CI 2.4%～4.9%），再次 PVR 率为 6.8%（95% CI 5.1%～9.2%），再次干预率为 11.4%（95% CI 8.0%～16.4%）。亚组分析表明：患者年龄可能是随访期死亡率的异质性来源，包括成人患者的研究没有明显异质性（P=0.63，I2=0%），其发生率要低于包含青少年患者的患者；瓣膜类型可能是合并术后再次 PVR 发生率的异质性来源，只纳入生物瓣和同种瓣的研究没有明显异质性（P=0.24，I2=25%），再次 PVR 发生率要低于包含机械瓣的患者。TOF 术后再次 PVR 后心功能分级（NYHA）的提高差异有统计学意义（P<0.05），心电图 QRS 变化差异无统计学意义（P>0.05），与手术前相比，术后磁共振成像（MRI）结果包括右心室舒张期末容积（RVEDV）的下降、右心室射血分数（RVEF）的提高、右心室/左心室（RV/LV）比值的减小、肺动脉瓣反流（PR）的降低差异均有统计学意义（均 P<0.05）。漏斗图监测及 Begg 检验和 Egger’s 检验均提示纳入文献无明显发表偏倚。结论 根据分析结果，TOF 术后再次 PVR 是一项比较成熟的手术，临床效果显著，具有较低的早期和远期死亡率，青少年患者行 PVR 的远期死亡率高于成人患者；中远期再次 PVR 及再次干预仍然是影响该手术效果的主要问题。手术的适应证选择及瓣膜的选择需要进一步探讨。

正文

法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF）是最常见的紫绀型先天性心脏病。自 1955 年第 1 例 TOF 修复术在梅奥诊所成功进行，众多手术开始成功实施，使得 TOF 修复术的患者存活率大大增加[1]。随着随访时间的延长，TOF 修复术后的患者中严重的肺动脉瓣反流（pulmonary valve regurgitation，PR）非常常见，患者出现运动耐力下降、右心室扩大及功能降低、心律失常等，影响患者生活质量及生存率[2]。目前国际上认为对于该类患者行肺动脉瓣置换术（pulmonary valve replacement，PVR）是可行的办法，并有较多文献报道，但是其远期效果仍存在差异[3]。近年来我国 TOF 根治术后 PR 的患者也逐渐增多。因此，我们综合国内外有关 TOF 修复术后行 PVR 的远期生存率的报道，评估该手术的有效性和安全性。

1   资料与方法

1.1   纳入和排除标准

纳入标准：（1）报道 TOF 术后因 PR 再次行 PVR 的临床研究；（2）文献报道病例数≥20 例；（3）临床资料分析包括术前、术后及随访数据；（4）主要结局指标至少包括术后早期死亡（30 d 死亡）或远期死亡（≥5 年死亡）或术后再次 PVR 发生率，次要指标包括术前术后磁共振成像（MRI）结果、术后心功能分级（New York Heart Association，NYHA）等。

排除标准：（1）临床资料不全，原始数据不充分并经索取无果的文献。（2）重复发表或仅有摘要而无全文的文献。

1.2   文献检索

文献检索的数据库包括：PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据光盘数据库（CBM disc）及维普数据库（VIP）；此外使用了搜索引擎及手工检索。检索时间从建库至 2018 年 10 月。英文检索词包括：Tetralogy of Fallot、Tetrallogy、Fallot’s、Tetralogy，Fallot、Pulmonary Valve Insufficiency、Valve Insufficiency、Pulmonary、 Regurgitation、Pulmonary、Pulmonary Regurgitation、Replacement、Replantation、Surgical Replantation 、Reimplantation。中文检索词包括：法洛四联症根治术或法洛四联症修复术、肺动脉瓣置换或肺动脉瓣替换、肺动脉瓣反流或肺动脉瓣关闭不全、临床研究。

1.3   文献筛选和质量评价

研究选择过程：（1）通过数据库检索识别记录标题；（2）删除重复；（3）筛选和选择摘要；（4）通过全文评估符合纳入与排除标准的文章；（5）最终纳入研究。（1）～（3） 步骤由 1 名审查人员完成，由两名独立的审查人员进行 （4）～（5） 步骤，如有不同意见，由第三名审查人员进行最终判断。

两位独立评审人员提取入选研究数据。当提取数据不一致时，由第三名审查人员检查数据并作出最终决定。对于每项研究我们均详细提取了研究的背景和特征（作者、国家、医院、发表时间、研究类型、例数等）。再次干预定义为再次手术（包括再次 PVR 和再次经皮 PVR）。提取研究的结局指标包括主要指标：住院死亡率、随访期死亡率、再次 PVR；次要指标：术后心功能分级（NYHA），术前术后 MRI 结果［右室舒张期末容积（right ventricular end diastolic diameter，RVEDV），右室射血分数（right ventricular ejection fraction，RVEF）］，PR，右心室/左心室比（RV/LV），心电图 QRS 时间等。

各个研究的偏倚风险评估：设计（前瞻性或回顾性）、随机化（是或否）、多中心研究（是或否）、参与者特点（选择偏倚）、人员特点（实施偏倚）、结果分析（测量偏倚）、不完整的结果数据（失访偏倚），共 7 分，分数越高质量越好，最好在 4 分及以上。

1.4   统计学分析

计数资料采用比值比（odds ratio，OR）为合并统计量，各统计量均以 95% 可信区间（confidence inteval，CI）表示；计量资料采用计算标准化均数差值（standardized mean difference，SMD）及其 95%CI 表示。P<0.05 为差异有统计学意义。应用 Stata 11 进行 Meta 分析；合并指标前分别采用 chi-square（χ2）检验、Cochrane-Q 检验进行异质性检验：根据 χ2 检验结果，若拒绝同质性假设，说明纳入研究具有异质性，应选择随机效应模型进行 Meta 分析；反之，说明纳入研究具有同质性，应选择固定效应模型进行 Meta 分析。I2 评价异质性大小：I2<25% 则异质性较小，25%≤I2≤50% 则为中等异质性，I2>50% 则为高度异质性。应用漏斗图估计是否存在发表偏倚，漏斗图不完整或不对称，提示可能存在发表偏倚，并应用 Begg 检验和 Egger’s 检验量化分析。检验水准 α=0.05。

2   结果

2.1   文献检索结果

共检出 4 831 篇文献，通过阅读文题和摘要，排除病例报道、动物实验及与研究目的无关的文献，初筛出 389 篇文献；阅读摘要后排除 312 篇文献，余 77 篇文献进一步阅读全文排除无准确预后结果者 28 篇，无足够信息者 17 篇，综述 3 篇，研究对象具有相同特点者 3 篇，最终按照纳入和排除标准入选 26 篇文献[4-29]。均为英文文献。文献纳入和排除流程见图 1。

2.2   文献基本特征和质量评价

共纳入 26 项[4-29]研究共入选病例 3 613 例，纳入文献的背景信息和基线资料见表 1，均为回顾性研究，1 项研究为多中心研究[11]，1 项研究排除了成人患者[19]，8 项研究排除了未成年患者[9, 11-13, 18, 24, 28-29]，17 项研究包含所有年龄段患者[4-8, 10, 14-17, 20-23, 25-27]。其中 23 项研究[4-19, 21-25, 28-29]报道了患者的 30 d 死亡率；26 项研究报道了患者的随访期（远期）死亡率[4-29]，23 项研究报道了随访期再次行 PVR 的情况[4-17, 19-26, 28- 29]，24 项研究报道了随访期再次干预的情况[4-7, 9-17, 19-29]。3 项研究[7, 13, 17]完整报道了患者术后心功能（NYHA）的分级情况，分别有 6 项[10, 11, 14, 17, 18, 20]、5 项[10, 11, 17, 18, 20]、3 项[5, 6, 8]及 5 项[10, 11, 17, 18, 20]研究报道了两组患者术前术后 MRI 中 RVEDV、RVEF、RV/LV 及 PR 的变化情况；8 项研究[7, 10- 11, 13, 14, 17, 28]完整报道了患者术前术后 QRS 时间的变化。行 PVR 的适应证均为有症状的严重 PR 或运动耐力下降或存在右心室进行性扩张的影像学结果。评价文献的质量风险偏倚见表 1。

2.3   数据分析

2.3.1   异质性分析及 Meta 分析

2.3.1.1   术后 30 d 死亡率及随访期死亡率

30 d 死亡率：23 项研究[4-19, 21-25, 28- 29]共纳入 2 622 例患者，其中术后 30 d 全因死亡发生 31 例。异质性检验结果显示：26 项研究间不存在明显的异质性（P=0.65，I2=0%），采用固定效应模型进行 Meta 分析。分析结果见表 2：30 d 死亡率为 2.2%（95% CI 1.5%～3.1%）。

随访期死亡率：26 项研究[4-29]共纳入 3 613 例患者，其中随访期全因死亡发生 95 例。异质性检验结果显示：26 项研究间存在异质性（P=0.00，I2=59%），采用随机效应模型进行 Meta 分析。分析结果见图 2，表 2：合并随访期死亡率为 3.4%（95% CI 2.4%～4.9%）。亚组分析表明：患者年龄可能是异质性的来源，包含成人患者的研究没有明显异质性（P=0.63，I2=0%），其发生率要低于包含所有年龄段范围的患者。

2.3.1.2   术后再次 PVR 发生率及再干预率

术后再次 PVR 率：23 项研究[4-17, 19-26, 28- 29]共纳入 3 154 例患者，其中术后再次发生 173 例。异质性检验结果显示：26 项研究间存在异质性（P=0.0，I2=69%），采用随机效应模型进行 Meta 分析。分析结果见表 2：再次 PVR 率为 6.8%（95% CI 5.1%～9.2%）。亚组分析表明：瓣膜类型可能是异质性的来源，不包括机械瓣的研究没有明显异质性（P=0.24，I2=25%），再次 PVR 率要低于包括机械瓣的患者。

再干预率：24 项研究[4-7, 9-17, 19-29]共纳入 3 413 例患者，其中随访期再次干预 313 例。异质性检验结果显示：23 项研究间存在异质性（P=0.0，I2=84%），采用随机效应模型进行 Meta 分析。分析结果见表 2：合并再干预率为 11.4%（95% CI 8.0%～16.4%）。

2.3.1.3   手术前后 NYHA 及心电图 QRS 比较

3 项研究[7, 13, 17]共纳入 290 例患者，对比了手术前后 NYHA 分级情况。异质性检验结果显示：3 项研究间存在异质性（P=0.00，I2=62%），采用随机效应模型进行 Meta 分析。分析结果见表 3：与术前相比，PVR 术后患者心功能的恢复更加明显，心功能分级（NYHA）明显增高（P<0.05），差异有统计学意义（SMD=−1.16，95% CI −4.40～−2.20，P=0.00）。

8 项研究[7, 10-11, 13-14, 17, 28]共纳入 763 例患者对比了手术前后 QRS 变化。异质性检验结果显示：8 项研究间存在异质性（P=0.00，I2=81.00%），采用随机效应模型进行 Meta 分析。分析结果见表 3：与术前相比，PVR 术后 QRS 波长有变窄趋势，但是差异没有统计学意义（SMD=−0.24，95%CI −0.49～0.01，P=0.06）。

2.3.1.4   手术前后 MRI 结果比较

比较 RVEDV、RVEF、RV/LV、PR 等 MRI 结果的研究纳入的病例数及异质性检验结果见表 3。术后 RVEDV、RV/LV 及 PR 程度比术前明显降低（P<0.05），异质性检验结果显示：比较 RV/LV 的研究间无明显的异质性（P=0.16），采用固定效应模型进行 Meta 分析。其余研究存在异质性，采用随机效应进行 Meta 分析。分析结果见表 3：术后 RVEDV、RV/LV 及 PR 程度比术前明显降低，差异有统计学意义（均 P<0.01）。手术前后 RVEF 变化未见明显差异（P=0.42）。

2.3.2   发表偏倚分析

各项比较均应用漏斗图估计发表偏倚，并应用 Begg 检验和 Egger’s 检验量化分析；术后住院死亡率、随访期死亡率、随访期再次 PVR 发生率等发表偏倚不明显（图 3）。术后随访期再次干预的漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。

3   讨论

本文共纳入 26 篇 TOF 术后再次 PVR 临床效果的文献。结果表明：TOF 术后再次 PVR 的 30 d 死亡率为 2.2%（95% CI 1.5%～3.1%），随访期死亡率为 3.4%（95% CI 2.4%～4.9%），再次 PVR 率为 6.8%（95% CI 5.1%～9.2%），再次干预率为 11.4%（95% CI 8.0%～16.4%）。TOF 术后再次 PVR 手术后 NYHA 分级的明显提高；与术前相比，PVR 术后 RVEDV 下降、RVEF 提高、RV/LV 比值减小、PR 明显降低。目前，TOF 术后再次 PVR 临床效果显著，具有较低的早期和随访期死亡率；中远期再次 PVR 及再次干预仍然是影响该手术效果的主要问题。

目前的研究证实 TOF 根治术后患者的预期寿命比大多数人群要短，后期死亡的最常见原因是猝死和心力衰竭[9, 30]。尽管手术死亡率正在稳步下降，使得长期存活率有所改善，但并没有随之降低再次手术、心律失常或后期死亡的风险。在 TOF 根治术后的患者中，PR 是临床最常见的重要并发症[18]。不予干预的话，PR 会导致 RV 扩张，并可能导致其他并发症，如双心室功能障碍、快速性心律失常、运动耐力下降、心力衰竭和死亡。

PR 患者可能很多年都没有症状。当症状开始出现时，却不一定与 PR 的程度或 RV 功能障碍相一致。对于患者出现的症状是否与 PR 或者 PR 对于 RV 的影响有关，这一点并不确定。心脏超声对于评估异常的 RV 容积通常并不准确，为了评估是否需要干预及进行风险分层，心脏 MRI 已经成为必不可少的手段[28]。心脏 MRI 可以对 RV 容积、收缩功能、局部异常及纤维化和疤痕的程度进行定量测量。在本分析中，随着研究时间的推进，各项研究 MRI 的测定也逐渐成为此类患者不可减少的检查，其结果表明 PVR 术后患者右心功能及大小均有明显提高，肯定了其临床效果。

TOF 根治术后存活的患者大约 50% 在 30 年内需要进行再次手术；其中 PVR 是最常见的再次手术。尽管众多研究显示 PVR 的益处，TOF 修复术后患者行 PVR 的标准仍在一直演变。美国、加拿大、欧洲心脏病学会都出版过成年患者 PVR 指南[31-33]，不同的研究者甚至给出了更多细化的标准。对于有严重 PR 和右心衰竭症状明显的患者，指南赞同进行 PVR。而对于无症状的患者，PVR 的益处则不那么肯定。

PVR 可以改善症状和功能状态，但对于最严重的患者可能益处最少，风险最高。等待太久而没有植入瓣膜会增加这些风险，因此在出现明显症状和严重 RV 扩张及功能障碍之前考虑 PVR 是非常重要的。指南推荐当患者 RV 容积有望正常化时实施 PVR。尽管 PVR 后 RV 容积会减少，RV 容积并不总是会正常化，且 RV 功能也不一定同时会得到改善，数项基于心脏 MRI 的研究[34]发现，如果手术前 RV 舒张末期容积<150～170 mL/m2，或 RV 收缩末期容积<82～90 mL/m2，PVR 术后 RV 容积可以恢复正常。

不同的瓣膜均可用于 PVR，优先的选择是生物瓣或同种移植物瓣膜。对于不同瓣膜的性能的数据都是混合的，而且缺乏长期数据。生物瓣膜，是临床实践中最常用的。研究发现年纪较长可以保护 PVR 患者免于重复的肺动脉瓣干预，而对于那些随访期间年龄小于 18 岁的患者，重新干预的风险很高。这可能是因为心脏快速生长而瓣膜并不生长，也可能是年轻患者中肺动脉瓣瓣膜退化的风险更高。不同的研究 10 年内免于再次 PVR 的概率为 52% ~ 84.7%[35-36]。机械瓣膜由于其血栓的发生率及长期抗凝均影响了其应用。另外，对于复杂 TOF 患者，包括 PVR 术后生物瓣膜衰竭的患者，经导管 PVR 变成一种重要工具[37]。本研究中瓣膜衰竭后有一部分患者行经导管 PVR。

对于儿时行 TOF 修复术后出现血流动力学明显的 PR 成年患者[38]，行 PVR 的时间仍是一个巨大的挑战之一。目前缺乏长期随访数十年的前瞻性研究，必须进行谨慎的临床决策。考虑到不行 PVR 其不良事件的绝对风险相对较小，我们不得不采取一种长期的观点，改善其远期临床预后。为了使患者做出正确的决定，需要认真讨论其不确定性，包括潜在的长期风险，比如再次行 PVR 过程中未知高风险，还有感染性心内膜炎风险也有所增加。因此，需要更多多中心的长期随访研究，以便于我们做出更准确的临床决策。

本研究也存在着一定的局限性：（1）入选研究的 26 篇文献中大多数为回顾性队列研究，另外，有些研究的样本量较少，这可能影响了结果的可靠性。（2）异质性：各研究间存在一定的异质性，如具体的入选标准及术后各指标的测定方法等各个文献并不完全一致，可能导致了异质性的发生。（3）发表偏倚：虽然进行了大量的、广泛的检索，仍不能排除潜在的发表偏倚。

总之，我们的结果表明 TOF 术后再次 PVR 是一项比较成熟的手术，临床效果显著，具有较低的早期和随访期死亡率，青少年患者行 PVR 的远期死亡率高于成人患者，值得重视；中远期再次 PVR 及再次干预仍然是影响该手术效果的主要问题，将来需要进行多中心前瞻性的研究确定手术的最佳时机。

利益冲突：无。

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