经胸微创封堵手术与传统外科修补手术治疗房间隔缺损的系统评价及Meta分析

赖文豪，谢少波，邝素华，陆国梁，黄杰周，马伦超

广州医科大学附属第一医院 心脏外科（广州  510120）

关键词： 房间隔缺损；经胸微创封堵术；传统外科修补手术；术后并发症；Meta 分析

引用本文：赖文豪, 谢少波, 邝素华, 陆国梁, 黄杰周, 马伦超. 经胸微创封堵手术与传统外科修补手术治疗房间隔缺损的系统评价及 Meta 分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(8): 795-804. doi: 10.7507/1007-4848.201811003

摘要

目的 

系统评价经胸微创封堵手术和传统外科修补手术治疗房间隔缺损（ASD）的效果及安全性。方法 制定原始的文献纳入标准、排除标准及检索策略，计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、CNKI、CBM 及万方数据库等，纳入临床对照试验，检索时间均为从建库至 2018 年 7 月，采用 RevMan5.3 软件和 Stata12.0 软件进行 Meta 分析。

结果

 纳入文献 30 篇，其中 3 篇随机对照试验（RCT），27 篇队列研究（CCT），共计 3 321 例患者。 Meta 分析结果显示：在手术成功率的比较中，经胸封堵组低于传统外科修补组，差异有统计学意义［CCT，OR=0.34，95%CI（0.16，0.69），P=0.003］。而两组间手术死亡率的差异无统计学意义［CCT，OR=0.43，95%CI（0.12，1.52），P=0.19］。经胸封堵组术后并发症发生率低于传统外科修补组，差异有统计学意义［RCT，OR=0.30，95%CI（0.12，0.77），P=0.01；CCT，OR=0.27，95%CI（0.17，0.42），P<0.000 01］。两组间的术后 1 个月残余分流发生率［CCT，OR=4.52，95%CI（0.45，45.82），P=0.20］及术后 1 年残余分流发生率［CCT，OR=1.03，95%CI（0.29，3.68），P=0.97］的比较中，差异均无统计学意义。经胸封堵组的手术时间［RCT，MD=–55.90，95%CI（–58.69，–53.11），P<0.000 01；CCT，MD=–71.68，95%CI（–79.70，–63.66），P<0.000 01］、呼吸机辅助通气时间［CCT，MD=–228.68，95%CI（–247.60，–209.77），P<0.000 01］、住院时间［CCT，MD=–3.31，95%CI（–4.16，–2.46），P<0.000 01］及住 ICU 时间［CCT，MD=–10.15，95%CI（–14.38，–5.91），P<0.000 01］均低于传统手术修补组，差异有统计学意义。但是在住院费用方面，经胸封堵组高于传统手术修补组，差异有统计学意义［CCT，MD=1 221.42，95%CI（1 124.70，1 318.14），P<0.000 01］。

结论 

对比传统外科修补手术，经胸微创封堵手术缩短了患者的住院时间、手术时间、 ICU 停留时间及呼吸机辅助通气时间，降低了术后并发症的发生，对于符合适应证的房间隔缺损患者，是疗效确切，安全可行的方法。

正文

房间隔缺损（ASD）约占先天性心脏病 20%以上[1]，是最常见的先天性心脏病之一。传统的标准治疗方法为正中开胸手术修补，仍存在如胸部正中长切口、全身麻醉、体外循环等缺点。手术造成的各系统功能障碍、胸腔积液、心包积液等并发症，尤其是长期随访中的如房性和室性心律失常，也对患者造成较大创伤。因此，人们试图探讨各种减少患者创伤同时有明确治疗效果的方法。1976 年 King 等[2]首先报道了经导管介入封堵 ASD，但介入手术较易引起血管相关并发症，不能直接应用于血管直径较小的婴幼儿 ASD 治疗。2002 年俞世强等[3]首先报道了经胸 ASD 封堵手术，经胸微创封堵手术是一种创伤小，术后恢复快，同时避免胸部正中大切口、体外循环及血管相关损伤的新技术。本文通过全面检索文献，总结国内外对经胸微创封堵手术及传统外科修补手术治疗 ASD 对比研究的结果，系统评价经胸微创封堵 ASD 手术的疗效、安全性及术后并发症情况，为临床提供指导。

1   资料与方法

1.1   纳入和排除标准

1.1.1   纳入标准

（1）已发表的对照试验；（2）研究对象诊断符合 ASD 的诊断标准；（3）研究对象无传统修补手术或经胸微创封堵手术的禁忌证；（4）排除同一中心的反复研究；（5）干预措施：设置试验组为经胸微创封堵手术组，对照组为传统修补手术组。

1.1.2   排除标准

（1）非对照试验；（2）重复发表文献；（3）个案文献回顾；（4）自身对照研究。

1.2   文献检索

计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、CNKI、CBM 及万方数据库等数据库，查找国内外发表过的关于经胸微创封堵手术（试验组）与传统外科修补手术（对照组）治疗 ASD 的对照研究，检索时限均为从建库至 2018 年 7 月，语种限中、英文，查找与之密切相关的参考文献。采用检索式为主题词+自由词，由暴露因素+干预两部分组成。英文检索词为 atrial septal defects，surgical closure，cardiopulmonary bypass，transthoracic device closure，peratrial device occlusion；中文检索词为房间隔缺损，经胸微创封堵，经胸小切口封堵等。

1.3   文献筛选与资料提取

由两名研究者通过结合主题词及自由词对文献单独筛选、提取资料，看法不一致时通过讨论或征求上级研究者指导。提取资料为：第一作者、发表年限、样本量、性别、年龄、平均缺损大小、结局指标等。结局指标包括：手术成功率、手术后死亡率、手术时间、呼吸机辅助通气时间、ICU 停留时间、住院时间、住院费用及术后并发症发生率、术后 1 个月残余分流发生率、术后 1 年残余分流发生率、术后心律失常发生率。

1.4   文献方法学质量评价

队列研究（CCT，n=27）独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评价，评估内容包括：（1）研究人群选择；（2）组间可比性；（3）暴露因素测量。随机对照研究（RCT，n=3）则独立采用 Cochrane 协作网风险偏倚评估工具进行质量评价，评估项目包括：（1）随机序列产生；（2）分配隐藏；（3）对参与者和实施者实施的盲法；（4）对结局评价实施的盲法；（5）结局数据完整性；（6）选择性发表。

1.5   统计学分析

通过 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.3 软件和 Stata 12.0 软件进行 Meta 分析。采用 I2 检验和 P 值对纳入文献进行统计学异质性分析，当 P≥0.1 和 I2≤50% 时，认为各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行分析；若 P<0.1 或 I2>50%，提示各研究间存在统计学异质性，追溯异质性来源并进行分析，若仍存在明显异质性，则采用随机效应模型进行分析；计数资料以比值比（OR）表示，计量变量以均数差（MD）表示，区间估计均采用 95% 可信区间（95%CI）。采用漏斗图检验和 Egger 检验是否存在发表偏倚。P<0.05 为差异有统计学意义。

2   结果

2.1   检索结果

初检获得 3 182 篇文献，最终纳入 30 篇文献[4-33]，其中 3 篇文献[4-6]为 RCT，27 篇文献[6-33]为 CCT，其中试验组 1 536 例患者，对照组 1 785 例患者，两组共计 3 321 例患者。文献筛选流程及结果见图 1，纳入研究的基本特征见表 1。入选文献整体质量较高。文献质量评价见表 2，表 3。

2.2   Meta 分析结果

2.2.1   手术成功率

20 篇文献对比了试验组和对照组手术成功率，1 篇为 RCT，19 篇为 CCT，而 CCT 的异质性检验结果显示各研究间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.82），采用固定效应模型。CCT 组 Meta 分析结果显示，试验组手术成功率低于对照组，差异有统计学意义［OR=0.34，95%CI（0.16，0.69），P=0.003］；见图 2a。

2.2.2   手术后死亡率

13 篇文献报告了试验组和对照组手术死亡率，1 篇为 RCT，12 篇为 CCT，CCT 组异质性检验结果显示各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.99），采用固定效应模型。CCT 组 Meta 分析结果显示，试验组与对照组在手术后死亡率对比中，差异无统计学意义［OR=0.43，95%CI（0.12，1.52），P=0.19］；见图 2b。

2.2.3   术后并发症发生率

15 篇文献对比术后并发症发生率，其中 2 篇为 RCT，13 篇为 CCT，RCT 组与 CCT 组异质性检验结果均显示各研究间无统计学异质性（RCT，I2=0%，P=1.00；CCT，I2=15%，P=0.30），均采用固定效应模型。RCT 组 Meta 分析结果显示，试验组术后并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义［OR=0.30，95%CI（0.12，0.77），P=0.01］；见图 2c。而 CCT 组 Meta 分析结果同样显示试验组术后并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义［OR=0.27，95%CI（0.17，0.42），P<0.000 01］；见图 2c。

2.2.4   术后 1 个月残余分流发生率

6 篇文献在术后 1 个月残余分流发生率上进行对比，其中全部为 CCT 研究，异质性检验结果未提示各研究间存在统计学异质性（I2=13%，P=0.28），采用固定效应模型。CCT 组 Meta 分析结果显示，两组间在术后 1 个月残余分流发生率比较中差异无统计学意义［OR=4.52，95%CI（0.45，45.82），P=0.20］；见图 2d。

2.2.5   术后 1 年残余分流发生率

9 篇文献报道的术后 1 年残余分流发生率中，其中全部为 CCT 研究，异质性检验结果未提示各研究间有统计学异质性（I2=0%，P=0.97），采用固定效应模型。CCT 组 Meta 分析结果显示，两组间术后 1 年残余分流发生率差异无统计学意义［OR=1.03，95%CI（0.29，3.68），P=0.97］；见图2e。

2.2.6   手术时间

25 篇文献对比了手术时间，2 篇为 RCT 研究，23 篇为 CCT 研究，两组异质性检验结果提示各研究间存在较明显异质性（RCT，I2=57%，P=0.13；CCT，I2=96%，P<0.000 01），因此均采用随机效应模型。RCT 组与 CCT 组 Meta 分析结果均显示试验组手术时间短于对照组，差异有统计学意义［RCT 组MD=–55.90，95%CI（–58.69，–53.11），P<0.000 01，图 3a；CCT 组MD=–71.68，95%CI（–79.70，–63.66），P<0.000 01，图 3a］。

2.2.7   手术费用

12 篇文献比较了手术费用，1 篇为 RCT 研究，11 篇为 CCT 研究，CCT 组异质性检验结果显示各研究间有统计学异质性（I2=99%，P<0.000 01），采用随机效应模型。CCT 组 Meta 分析结果显示，试验组手术费用较对照组高，差异有统计学意义［MD=1 221.42，95%CI（1 124.70，1 318.14），P<0.000 01］；见图 3b。敏感性分析未显示对结局指标有明显影响的结果，稳定性良好。

2.2.8   住院时间

16 篇文献对比了住院时间，1 篇为 RCT 研究，15 篇为 CCT 研究，CCT 组异质性检验结果显示各研究间有明显统计学异质性（I2=98%，P<0.000 01），采用随机效应模型。CCT 组 Meta 分析结果显示，试验组住院时间短于对照组，差异有统计学意义［MD=–3.31，95%CI（–4.16，–2.46），P<0.000 01］；见图 3c。

2.2.9   ICU 停留时间

12 篇文献对比了 ICU 停留时间，1 篇为 RCT 研究，11 篇为 CCT 研究，CCT 组异质性检验结果显示各研究间有明显统计学异质性（I2=96%，P<0.000 01），采用随机效应模型。CCT 组 Meta 分析结果显示，试验组 ICU 停留时间较对照组短，差异有统计学意义［MD=–10.15，95%CI（–14.38，–5.91），P<0.000 01］；见图 3d。

2.2.10   呼吸机辅助通气时间

5 篇文献比较了呼吸机辅助通气时间，1 篇为 RCT 研究，4 篇为 CCT 研究，CCT 组异质性检验结果未显示各研究间有统计学异质性（I2=0%，P=0.60），因此采用固定效应模型。CCT 组 Meta 分析结果显示，试验组呼吸机辅助通气时间短于对照组，差异有统计学意义［MD=–228.68，95%CI（–247.60，–209.77），P<0.000 01］；见图 3e。

2.2.11   术后心律失常发生率

13 篇文献对比了术后心律失常发生率，1 篇为 RCT 研究，12 篇为 CCT 研究，CCT 组异质性检验结果显示各研究间无统计学异质性（I2=45%，P=0.07），采用固定效应模型。CCT 组 Meta 分析结果显示，试验组术后心律失常发生率比对照组低，差异有统计学意义［OR=0.57，95%CI（0.34，0.96），P=0.03］；见图 3f。

2.3   偏倚分析

采用 Stata12.0 软件作 Egger 检验，以 RevMan5.3 软件绘制漏斗图，结果提示术后并发症发生率（P=0.970）漏斗图对称，未发现明显发表偏倚；见图 4、图 5。

3   讨论

传统修补手术可完整暴露心内组织，可同时较好地处理合并的各类复杂畸形，既往一直是房间隔缺损的主要治疗手段。但不可避免地存在手术时间长、需要体外循环支持、创伤大等缺点。经胸封堵手术是一种创伤小，恢复快，非体外循环的微创手术。目前国内已广泛开展。随着手术技术的逐渐精进以及封堵器械的改进完善，经胸微创手术的疗效及安全性得到了巨大的提升。

3.1   结局指标分析

本研究对以下几个指标进行疗效评估：手术成功率、术后 1 个月残余分流率及术后 1 年残余分流率。CCT 的系统评价结果显示：经胸封堵治疗手术成功率为 98.25%（1 121/1 141），稍低于传统外科手术治疗的 99.72%（1 402/1 406），两种手术比较中差异有统计学意义（P=0.003）。而其中熊卫平等[4]的 RCT 研究结果发现试验组手术成功率与对照组手术成功率差异无统计学意义（P>0.05）。国外相关研究[34-35]显示，传统外科修补手术的手术成功率较封堵手术高。考虑原因有：（1）两者手术适应证不完全一致，进行封堵手术的房间隔缺损患者需要有明确的封堵手术适应证，唱宽等[12]报道的 2 例封堵失败均为下腔型房间隔缺损，为经胸封堵手术适应证范围外，而外科手术适合所有 ASD 患者，同时也是封堵失败或封堵术后出现严重并发症时有效的补救措施；（2）操作技术。操作者对手术技术熟练程度相对较低也是封堵手术失败率高的因素之一；（3）传统外科修补手术取胸部正中切口路径行手术治疗，良好的手术视野提升了其手术成功率。然而传统修补手术创伤大，时间长，术中需要体外循环辅助，术后绝大多数仍须正性肌力药物辅助治疗。而经胸封堵手术在减少创伤，同时较少出现严重的术后并发症，加快康复方面显示出明显的优势。本研究中发现在术后并发症发生率方面，经胸封堵组明显低于传统外科手术组（RCT 组 9.21% vs. 25%；CCT 组 4.70% vs. 16.46%），差异有统计学意义（P<0.000 01）。其中贾明选等[20]在研究中主要针对大直径 ASD 进行研究，ASD 平均直径（3.4±0.5）cm，对照组中共计 45 例患者有 36 例发生术后并发症（肺部感染、胸腔积液等），排除该试验后敏感性分析结果稳定性良好。考虑原因：（1）由于巨大 ASD 患者术前左向右分流血量大，Qp:Qs 相对较大，易于发生肺血管病变，右心顺应性也较差；（2）另外此类患者手术时间也相对较长，这些因素都有可能造成患者术后并发症发生率的上升，但是此研究中试验组共计 45 例患者只有 1 例术后出现肺部感染，术后并发症发生率明显小于对照组，与本研究所得结果相符。而本研究中两组手术死亡率差异无统计学意义，显示出其良好的安全性。

另外，心律失常为术后并发症中较常见的一种，经 Meta 分析显示：RCT 组与 CCT 组均显示试验组在术后心律失常发生率方面比对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。考虑原因：（1）由于经胸微创封堵手术路径短、管道与 ASD 平面基本垂直，可正对缺损口展开，心内操作少，避免损伤传导束及周围重要组织结构；（2）术中通过超声及心电图的实时监测下，可适当反复尝试，一旦对传导造成影响可及时发现并进行调整处理，容错率高；（3）封堵器械的不断完善，封堵器的型号多样化提高了选择性、输送装置的改进以及手术医生的技术逐渐成熟，都减少了手术过程中对房间隔周围重要组织的损伤；（4）而在传统修补手术中，由于需要体外循环的辅助，缺乏超声及心电图的动态监测，且无法直视下认清传导束具体解剖位置，在缝合过程中可能损伤传导束。另外本研究中显示，试验组术后出现的心律失常大部分为Ⅰ~Ⅱ度房室传导阻滞或不完全性右束支传导阻滞[9, 13, 21-22]，并且在随访过程中或者经过相关对症治疗后恢复窦性心律，仅 2 例患者仍存在Ⅱ度房室传导阻滞及不完全性右束支传导阻滞[13]。而祁长敏等[26]报道的 1 例术后出现阵发性室上性心动过速也可自动转复。提示随着技术与器械的不断完善，经胸封堵手术更少发生心律失常，出现的心律失常也基本可以控制在允许范围内。

而在术后 1 个月及术后 1 年的残余分流率比较中，Meta 分析结果均显示经胸封堵组及传统手术组差异无统计学意义。对于早期残余分流，考虑是封堵器与缺损边缘或封堵器网面间隙所致，而微量的残余分流在早期对血流动力学的影响极小，且最终会被新生内皮覆盖，可在术后随访。李巅远等[25]的研究报道术后出现的 1 例多发残余分流在术后 6 个月的复查中发现残余分流消失。因此，两组间在术后 1 个月残余分流的发生率上差异不会有意义。而在术后 1 年残余分流率方面的两组间差异无统计学意义，提示两种手术对于纠正 ASD 异常血液分流方面具有相同的远期疗效。

本研究系统评价了两组手术时间、呼吸机辅助通气时间、住院时间及 ICU 停留时间均提示试验组短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），相较于传统外科修补手术，经胸封堵手术无需体外循环及心脏停跳，血流动力学影响小，全身麻醉时间及手术时间的缩短也有利于缩短拔管时间及术后恢复。而两组住院费用的比较中提示经胸封堵手术高于传统外科修补手术，差异有统计学意义，考虑经胸封堵手术虽然减少体外循环及术后治疗费用，但封堵器费用较高。

3.2   异质性分析

本研究中 CCT 组手术时间异质性为 I2=96%，远大于 50%，而 RCT 组手术时间异质性为 I2=57%，其中任明明等[5]主要围绕巨大 ASD 进行研究，研究中试验组及对照组 ASD 平均直径分别为（27.7±3.7）mm 和（27.8±3.5）mm，而研究中试验组的手术时间为（62.56±6.46）min，对照组手术时间为（159.89±12.68）min，较 RCT 组内其余研究的手术时间长，排除该试验后敏感性分析结果稳定性良好。一方面考虑巨大 ASD 相较于普通直径大小 ASD 修补时间较长，另一方面考虑与手术医师的操作技术与经验有关，然而此研究中显示试验组手术时间明显短于对照组，与本研究所得结果相符。而部分结果与医师对患者围手术期的辅助检查、药物治疗以及临床经验相关性高，如 CCT 组中 ICU 停留时间（I2=96%），住院时间（I2=98%），住院费用（I2=99%）。另外，本研究中存在非随机对照研究，研究人群有所差异。因此，对这些结果的合并，会有一定程度的异质性。但随着技术的精进与器械的改进以及对于封堵手术治疗 ASD 围手术期治疗的系统化，这些异质性会逐渐消失，因此结果仍可说明其优越性，尚需开展更多大样本，多中心的随机对照研究进一步评估。

综上，与传统外科修补手术相比，经胸封堵术治疗 ASD 具有疗效确切，安全，创伤小，术后康复快等诸多特点。是适应证范围内治疗 ASD 的有效方法。本研究仍存在一定局限性：（1）目前国外暂未开展多中心研究进行对比分析；（2）经胸封堵手术治疗 ASD 临床应用时间并不长，仍需要更多国内外中心进行大样本的随机对照研究，对其疗效及安全性进行长期随访并作更科学的评估。

利益冲突：无。

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