术前红细胞分布宽度与食管癌患者预后关系的系统评价与 Meta

王彦，林琳，戢艳丽，赵春林，梅小丽，陈钰，车国卫

四川大学华西医院 胸外科（成都  610041）

关键词：食管癌；红细胞分布宽度；预后；Meta 分析

引用本文：王彦, 林琳, 戢艳丽, 赵春林, 梅小丽, 陈钰, 车国卫. 术前红细胞分布宽度与食管癌患者预后关系的系统评价与 Meta 分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(12): 1247-1251. doi: 10.7507/1007-4848.201903070

摘要

目的 探究术前红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）与食管癌患者预后的关系。方法 通过计算机检索 PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、维普、中国生物医学文献、万方、中国知网等数据库，收集从建库至 2019 年 2 月 27 日公开发表的有关术前 RDW 水平与食管癌预后关系的文献。主要研究指标为总生存时间（overall survival，OS）、癌症特异生存时间（cancer-specific survival，CSS）和无病生存时间（disease-free survival，DFS）。使用 Stata12.0 软件进行 Meta 分析，合并值为风险比（hazard ratio，HR）及 95% 置信区间（confidence，CI）。结果 最终纳入 10 项回顾性研究，共计 4 260 例食管癌患者，均来自中国或日本。纳入研究的纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）评分均为 6 分以上。Meta 分析结果显示，术前 RDW 较高与食管癌患者 CSS（HR=1.50，95% CI 1.14～1.99，P=0.004）、DFS（HR=1.45，95% CI 1.14～1.85，P=0.002）较差明显相关，但与 OS 无明显相关性（HR=1.17，95% CI 0.95～1.45，P=0.143）；针对 OS 的亚组分析显示术前 RDW 在食管鳞癌患者中有较高预后价值（HR=1.37，95% CI 1.05～1.77，P=0.018）。结论 术前 RDW 水平可能是中国和日本食管癌患者预后的独立影响因素；但仍需更多来自其它国家的大样本、前瞻性研究进一步论证上述结果。

正文

食管癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，由于其疾病进展快、患者存活率较低，被认为是消化道恶性程度最高的肿瘤[1-2]。尽管近年来我们在食管癌的手术和放化疗等方面有了较大的研究进展，其预后仍然较差，患者 5 年生存率不到 20%[3]。因此，如何早期诊断和预测患者预后状况、制定最适宜的治疗策略依然是目前我们亟需解决的问题。

近年来，大量的研究表明全身炎症反应在多种肿瘤的发生、发展和转移过程中扮演着重要的角色[4-5]。红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）是反映红细胞体积大小异质性的指标，其值越高，说明红细胞的大小差异越大。有学者研究发现 RDW 与多种肿瘤以及炎症性疾病如动脉粥样硬化、炎症性肠病的预后相关[6-8]。尽管已有研究探索了术前 RDW 水平在食管癌患者中的预后价值，但他们的结果不尽相同。

因此，本文旨在通过 Meta 分析的方法进一步探究术前 RDW 在食管癌患者预后方面的作用，从而帮助判断患者预后及制定临床治疗策略。

1   资料与方法

1.1   纳入标准

1.1.1   研究类型

国内外公开发表的有关术前 RDW 水平与食管癌预后关系的研究。

1.1.2   研究对象

通过病理学方法确诊的原发性食管癌，性别、年龄、肿瘤分期不限。

1.1.3   暴露因素

根据术前 RDW 水平将患者分到高 RDW 或低 RDW 组，并进行比较。

1.1.4   结局指标

总生存时间（overall survival，OS）、癌症相关生存时间（cancer-specific survival，CSS）和无病生存时间（disease-free survival，DFS）。

1.2   排除标准

（1）非原发性食管肿瘤，如复发性或转移性食管癌；（2）文献类型为综述、系统评价、动物实验、会议摘要、个案、评论等；（3）文献没有提供足够的数据来计算风险比（hazard ratio，HR）值及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）；（4）全文不能获取或无法进行质量评价；（5）重复出版或有重叠的研究仅保留具有更高方法学质量的研究。

1.3   检索方法

在 PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、维普（VIP）、万方（Wanfang）、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献（SinoMed）等数据库中搜索有关术前 RDW 与食管癌预后关系的文献，时间为从建库至 2019 年 2 月 27 日。英文检索词为red cell distribution width 、RDW、esophageal、esophagus、tumor、carcinoma、neoplasm、cancer；中文的检索词为红细胞分布宽度、食管肿瘤、食管癌、食道肿瘤、食道癌。

1.4   文献筛选、资料提取及方法学质量评估

由两位研究人员按照设定的纳入排除标准独立筛选文献、提取相关信息、评价各纳入研究的方法学质量。如果存在任何分歧，则由第三方或讨论解决。提取的资料包括第一作者的姓名、研究时间、研究对象所在的国家、样本大小、男女比例、病理类型、肿瘤分期、中位随访时间、RDW 阈值、观察指标及对应的 HR 值和 95%CI 等。

纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）用于评价纳入研究的质量，得分达 6 分及以上的研究被视作高质量研究[9]。

1.5   统计学分析

利用 Stata12.0软件完成所有统计学分析。合并效应量为HR 值；通过 I2统计量和 Q 检验完成异质性检验，若 I2>50% 或（和）P<0.10 则说明纳入研究之间异质性较高，应用随机效应模型合并效应量，反之则利用固定效应模型合并效应量[10]。同时进行亚组分析寻求异质性来源或进一步行 Meta 分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2   结果

2.1   文献筛选

最初共检索到 44 篇文献，具体筛选过程见图 1，最终 8 篇文献[11-18]纳入此 Meta 分析。

2.2   纳入文献的基本特征

由于 Hirahara[12]、Hu[17]等分别针对年龄、性别进行了分层分析，因此我们将其均视为 2 项研究。10 项回顾性研究共涉及 4 260 例食管癌患者，均来自中国或日本，且 NOS 评分均达到或超过 6 分，都为高质量研究。纳入研究的基本特征及质量评价结果见表 1。

2.3   Meta 分析结果

2.3.1   术前 RDW 与 OS 的关系

总共 7 项研究[12-18]报道了术前 RDW 与食管癌 OS 的关系。异质性检验结果表明各研究间有明显的异质性（I2=73.4%，P=0.001），故采用随机效应模型进行合并分析。Meta 分析结果显示术前 RDW 与食管癌患者 OS 无明显相关性（HR=1.17，95% CI 0.95～1.45，P=0.143）；基于病理类型的亚组分析结果表明术前 RDW 在食管鳞癌患者中存在较高的预后价值（HR=1.37，95% CI1.05～1.77，P=0.018），见表 2。

2.3.2   术前 RDW 与 CSS 的关系

共 3 项研究[11-12]报道了术前 RDW 与食管癌患者 CSS 之间的联系。因异质性较低（I2=23.0%，P=0.273），故采用固定效应模型进行合并分析。Meta 分析结果表明术前 RDW 较高与 CSS 较差明显相关（HR=1.50，95% CI 1.14～1.99，P=0.004）。

2.3.3   术前 RDW 与 DFS 的关系

共 3 项研究[15-16, 18]报道了术前 RDW 与 DFS 的关系。异质性检验提示异质性低（I2=0.0%，P=0.638），故采用固定效应模型进行合并分析。Meta 分析结果表明术前 RDW 升高是食管癌患者 DFS 降低的危险因素（HR=1.45，95%CI 1.14～1.85，P=0.002），见表 2。

3   讨论

本文通过纳入 10 项研究中的 4 260 例经手术治疗的食管癌患者，以 Meta 分析的方法研究了术前 RDW 在食管癌预后方面的预测价值。结果表明术前 RDW 较高可能是食管癌患者预后不良的一个危险因素，但还需更多大样本的前瞻性研究来进一步论证。

既往研究表明，系统性炎症反应可以通过影响营养状况、免疫功能、血小板活化、血管生成和细胞因子活化等方面进一步影响肿瘤患者的疾病进展[4, 19]。RDW 是代表红细胞大小异质性程度的指标，也是临床上诊断缺铁性贫血的重要指标之一。近年来有研究发现 RDW 在炎症性疾病中会明显升高，并且和一些炎症指标比如 C-反应蛋白、白介素-6、肿瘤坏死因子-α 等存在明显相关性[6-7, 20]。越来越多的证据表明 RDW 在多种肿瘤的诊断和预后中都有着较高的价值，其中也包括食管癌[18]。其可能的机制如下：炎症反应和营养状况低下可以通过产生炎症因子、损害网状内皮巨噬细胞释放铁的功能、抑制红细胞生成素反应或降低抗感染能力等方面影响红细胞的存活率[21-22]。因此，RDW 可以被认为是反映炎症反应、营养状态对肿瘤的进展及预后影响程度的一个间接指标，RDW 在一定程度上可以作为参考指标协助判断食管癌患者的疾病进展和预后状况，从而帮助制定最佳的临床治疗方案，这也是本研究最重要的临床意义。

本文尚存在以下不足：① 所有纳入文献均为回顾性的研究；② 所有患者均来自于中国或日本，故 RDW 在其他国家或地区食管癌中的预后价值还未可知；③ 尽管所有患者均接受了手术治疗，但是否接受了新辅助放化疗、术后辅助放化疗等治疗并不统一；④ 由于未能获得纳入研究的原始数据，故无法按照肿瘤分期、年龄、性别等预后因素进行分层分析；⑤ 本文未能确定 RDW（在不同人群中）的最佳临界值。

综上，本研究首次通过 Meta 分析的方法探究了术前 RDW 水平与食管癌患者预后的相关性，其结果表明术前 RDW 可能是中国和日本食管癌患者的独立预后影响因素。但仍需更多来自其他国家的前瞻性大样本研究进一步论证本文的结论。

利益冲突：无。