紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理!

2020
05/14

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邱立新医生
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紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理!

作者简介

邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生(qiulixinyisheng)”。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇,累计影响因子约300 分,其中第一或并列第一作者SCI论文40篇,累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。

紫杉类药物是肿瘤化疗的基石药物,可用于包括乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗。由美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准用于治疗晚期卵巢癌等多种肿瘤。在中国,获批用于临床的紫杉类药物包括紫杉醇注射液、多西他赛、紫杉醇脂质体和注射用紫杉醇(白蛋白结合型)。 

化疗致周围神经病变( chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)是化疗药物对周围神经功能造成的损伤,以及产生的一系列神经功能紊乱症状和体征。即使停止紫杉类药物治疗后,紫杉类药物相关周围神经病变仍可能继续恶化,这一过程被称为“滑行”现象。    紫杉类药物相关周围神经病变主要表现为感觉、运动和自主神经功能缺陷: 

感觉症状较为常见,首先出现于足部和手部,表现为部分感觉异常,如麻木、刺痛、振动觉受损和触觉改变等。此外,自发性的烧灼样、放射性、电击样疼痛,以及机械性/热性痛觉异常或痛觉过度敏感也经常发生。运动症状包括肢体远端无力(通常会影响四肢)、精细运动受损和行走不稳,运动障碍可发展为瘫痪并导致显著的生活能力下降。

自主神经症状通常表现为直立性低血压、便秘、性功能障碍和排尿困难。

紫杉类药物3级或4级的发生率约为2%-33%,重度周围神经病变缓解时间在不同紫杉类药物中有较大差异。紫杉醇注射液由3级降至2级的中位时间为15天至57天;多西他赛中位时间是42天;白蛋白紫杉醇的中位时间为20天至22天。

周围神经病变风险增加因素包括:紫杉类药物的剂量水平(单次和累积剂量)、输注时间和治疗持续时间均与周围神经病变发生相关;年龄、合并症(如糖尿病、甲状腺功能亢进等)、肥胖、吸烟史、饮酒史和神经系统疾病病史等。目前尚没有预测周围神经病变高危人群的生物标志物。

化疗致周围神经病变的诊断

一般来说,周围神经病变的发生是逐渐进展的,但也有部分患者在接受化疗后突然发病。紫杉类药物相关周围神经病变的主要临床特征如下。

①远端受累为主的多发性周围神经病变,符合长度依赖性特点(例如手套和长袜分布);

②病变呈对称性分布;

③在给予神经毒性化疗药物后发病,临床过程表现为:起病缓慢,病初感觉症状可有暂时性缓解,之后可表现为进行性加重(轴突损害)或感觉症状在开始化疗后急性发生、发展(神经元病);

④临床主要表现为感觉神经受累的症状和体征,包括感觉异常、感觉迟钝、感觉减退、感觉过敏和疼痛;

⑤运动功能相对保留,部分患者可伴有轻度至中度肢体无力,在感觉病变分布区可有肌肉萎缩。

周围神经病变的出现与紫杉类药物使用的时相关系,包括用药后发病、停药减轻、再用药时加重等,是确诊紫杉类药物引起周围神经病变的主要依据。

神经电生理评估包括神经传导( nerve conductionstudy, NCS)和针电极肌电图,其中NCS对感觉和运动纤维病变的评估具有无创性、标准化、敏感度高的特点,具有更高的诊断价值,是CIPN综合诊断中的一种方法。

紫杉类药物相关周围神经病变的预防

加压手套/冰手套:已有研究证实加压手套/冰手套可显著减少周围神经病变的发生,且患者耐受性良好,可用于紫杉类药物相关周围神经病变的预防。

药物预防目前尚缺乏大型随机对照试验证据。

紫杉类药物相关周围神经病变的处理

主要处理方法为降低化疗药物剂量和/或延长用药间隔周期。1级或2级周围神经病变一般无需调整剂量,3级或4级周围神经病变主要管理方法为降低化疗药物剂量和/或延长用药间隔周期。如果周围神经病变不可耐受,则需停止用药。

   如出现3级以上周围神经病变可以个体化判断是否需要停止治疗,直至恢复至2级或小于2级,并需在后续治疗中降低用药剂量。

  对于经紫杉醇注射液治疗发生重度周围神经病变的患者,建议所有后续疗程的剂量降低20%。

对于经多西他赛治疗发生3/4级周围神经病变的患者,多西他赛的剂量应由100mg/m2减至75mg/m2和/或由75mg/m2减至60mg/m2。若患者在60mg/m2剂量时仍出现重度周围神经病变,则应停止治疗。

白蛋白紫杉醇260mg/m2 3周方案治疗乳腺癌的剂量调整方法为 :初次出现严重感觉神经病变,后续疗程减量至220mg/m2;再次出现严重感觉神经病变,后续疗程减量至180mg/m2。白蛋白紫杉醇100 mg/m2单周方案治疗非小细胞肺癌和125 mg/m2单周方案治疗胰腺癌时,如患者出现重度周围神经病变,建议所有后续疗程的剂量降低25mg/m2。

药物治疗

感觉异常周围神经病患者可用药物包括B族维生素(维生素B1、 B6、 B12和复合维生素B)、叶酸和烟酰胺。

感觉性周围神经病变临床常用药物剂量

43441589412564719

神经病理性疼痛可用药物包括三环类抗抑郁药( 阿米替林)、 5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(度洛西汀和文拉法辛)和钙通道阻滞剂(加巴喷丁和普瑞巴林)。

神经病性疼痛常用治疗药物

97311589412564875

紫杉类药物相关周围神经病变的宣教

患者在接受治疗紫杉醇类药物治疗时,有任何手足麻木、刺痛症状及时向医生报告,对于防止神经病变加重十分重要。

对于手足麻木患者需教育其做到五防:防跌倒、防磕碰、防烫伤、防冻伤、防锐器伤。

预防意外发生的教育主要包括

① 鞋和衣裤选择。鞋,外出和居室内均选择包住足趾和足跟的平底鞋,禁止穿高跟鞋、松糕鞋或拖鞋外出;裤,长短、肥瘦适中,腰带松紧适度,防止过长、脱落绊倒。

② 预防烫伤。避免接触热源(开水、热锅、明火等),使用热水可以让家属协助,无人协助时先倒入凉水,再兑入热水,夏季中午炎热时避免长时间在户外,防止晒伤。

③ 预防冻伤。冬季保暖,洗漱尽量使用温水,外出可以戴手套、穿厚袜子,禁止长时间触摸冷冻的物品,寒冷地方减少直接接触铁质物品。

④防锐器伤。避免使用剪刀、水果刀等锐器,必须使用时可以让家属助。

⑤饮食。选择易于消化并富有营养的软食,补充维生素B1含量高的食物,如胚粉、大麦、青稞、小米等杂粮,大豆等豆类,白菜和坚果等。

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关键词:
规范化,药物,紫杉类药物

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