卡博替尼治疗肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、

2020
05/13

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天健行海外医疗
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卡博替尼是不可多得的多靶点抗癌药物,可以用在多种肿瘤治疗上。

1. 卡博替尼版本

 

依次分别为碧康、珠峰、Julphar

2. 卡博替尼的用药机理

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卡博替尼靶点非常多,包括MET,VEGFR-1, -2, -3, AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT-3, TIE-2在内,一共13个靶点。如上图,显示了卡博替尼的主要药理活性的机理。左边绿色的五边形是血管内皮生长因子(VEGF),它与肿瘤细胞表面绿色的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合之后就会启动细胞内的一系列生理反应,使肿瘤细胞生成新的血管;而右边淡蓝色的六边形是肝细胞生长因子(HGF),它与肿瘤细胞表面淡蓝色的酪氨酸激酶受体(MET)结合之后,也会启动一系列胞内的生理活性反应,从而使得肿瘤细胞可以生存、转移、浸润和复制。卡博替尼特异性地阻断了VEGFR和MET对胞内信号的传导,从而导致肿瘤细胞无法生成新的血管,无法生存,从而诱发凋亡。 

3. 适应症:

FDA已经批准卡博替尼适应症包括:用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌,晚期肝癌细胞也得到获批。

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如上表格所示,对肾癌耐药患者,中位无进展生存期达到了7.4个月,几乎是对照组的两倍,总应答率也远远高出依维莫司。而对于晚期索拉非尼耐药肝癌患者,卡博替尼的中位无进展生存期为5.3个月,而安慰剂只有1.9个月,总应答率也是安慰剂的10倍。可以看到,卡博替尼在这两个适应症上效果是非常明显的。

对于携带RET突变的甲状腺癌患者,卡博替尼明显延长了总生存期,从18.9个月延长到了44.3个月,翻了一倍都多。总人群中,总生存期也从21.1个月,延长到了26.6个月。

4. 卡博替尼的潜在适应症

目前,卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中,证实了较好的治疗效果,对于骨转移的控制效果尤其突出,卡博替尼作用的分子靶点很多,部分靶点参与了骨转移的形成,具有很好的控制实体瘤骨转移的能力,已被广泛用于肾细胞癌骨转移和前列腺癌骨转移的治疗。

1)肺癌

在非小细胞肺癌患者中,2%左右的患者携带RET基因重排。2016年,权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据:26位患者,总体客观有效率28%,中位无进展生存期为7个月。

对于一线治疗失败的EGFR野生型经治的肺癌患者:单药卡博替尼vs卡博替尼联用特罗凯中位无进展生存期为4.3个月vs4.7个月,总生存期为9.2个月vs13.3个月,生存期明显延长(如下图)。

用于EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者:卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%(25 of 37),22例患者肿瘤缩小>30%。

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 2)实体瘤

卡博替尼可以通过清除肿瘤周围“骨髓来源的免疫抑制细胞”(MDSC细胞)等方式,增加患者对PD-1抗体等免疫治疗的疗效。因此,不少研究将卡博替尼选为PD-1抗体的“黄金搭档”,进行联合治疗实体瘤并取得了良好的治疗效果,总体客观有效率是38%,疾病控制率71%。

3)骨转移

肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

在一项II期篮氏研究中,采用卡博替尼治疗多种晚期实体肿瘤。下图为两位骨转移的mCRPC患者,在疾病进展的情况下,每天接受40mg的卡博替尼治疗,6周后,骨扫描显示骨转移情况明显好转。

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用法与用量:

(1)推荐剂量为每日140mg(1粒80mg胶囊和3粒20mg胶囊);(2)不可与食物一起食用;(3)服用药物前和至少一小时后共至少2小时不要进食;(4)对不良反应,可考虑减低剂量或治疗中断。常见副作用:腹泻、恶心、呕吐、便秘、口腔溃疡、鼻出血、食欲下降等。

参考文献

1. Steven S Yu, David I Quinn, Tanya BDorff, Clinical use of cabozantinib in the treatment of advanced kidney cancer:efficacy, safety, and patient selection[J]. Urologic Oncology. 2016

2. Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al. Cabozantinib (XL184) has activity in both soft tissue and bone: results of a phase II randomized discontinuation trial in patients with advanced solidtumors. J Clin Oncol.2011. (suppl; abstract 3010).

3. A Dose-Ranging Study of Cabozantinib in Men with Castration-ResistantProstate Cancer and Bone Metastases.

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关键词:
甲状腺癌,肾癌,肝癌

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