针对周围灌注状态与血清乳酸水平的复苏对脓毒症患者28天死亡率

重要性

感染性休克复苏后异常的外周血流灌注与器官功能障碍和死亡率有关。在早期感染性休克的复苏过程中，临床评估外周血流灌注作为目标的潜在作用尚未确定。

目的

确定成人感染性休克早期外周灌注定向复苏是否比乳酸水平定向复苏更能有效降低死亡率。

设计、设置和参与者

在5个国家的28个重症监护病房进行的多中心随机试验。在2017年3月至2018年3月期间纳入了424名感染性休克患者。最后一次跟进日期为2018年6月12日。

干预措施

在8小时的干预期内，患者被随机分为两组，一组采用循序渐进的复苏方案，目标是使毛细血管再充盈时间正常化(n=212)，或者使乳酸水平正常化或以高于每2小时20%的速率降低(n=212)。

主要成果和措施

主要结结局是28天的全因死亡率。次要结局是随机后72小时的器官功能障碍，通过序贯器官衰竭评估(SOFA)评分(范围0[最好]到24[最差])；90天内死亡；28天内机械通气、肾脏替代治疗和无血管加压药天数；重症监护病房和住院时间。

结果

在随机抽取的424名患者(平均年龄63岁；226名女性(53%))中，416名(98%)完成了试验。到第28天，外周灌注组74名患者(34.9%)和乳酸组92名患者(43.4%)死亡(风险比，0.75[95%CI，0.55至1.02]；P=0.06；风险差异，−8.5%[95%CI，−18.2%至1.2%])。外周灌注定向复苏与72小时内器官功能障碍较少相关(平均SOFA评分，5.6[SD，4.3]比6.6[SD，4.7]；平均差值，−1.0 0[95%CI，−1.97比−0.0 2]；P=0.045)。其余6例二次结果无明显差异，未证实与方案相关的严重不良反应。

结论和相关性

在感染性休克患者中，与以血清乳酸水平为目标的复苏策略相比，以毛细血管再充盈时间正常化为目标的复苏策略并不能降低全原因28天的死亡率。早期复苏是限制感染性休克患者发展为多器官功能障碍和死亡的关键因素。休克的特征是血清乳酸水平升高和组织低灌注的表现，包括异常的外周灌注。考虑到高乳酸血症、乳酸代谢和死亡率之间的密切关系，以及最近一项研究的结果，存活脓毒症运动建议通过每2-4小时重复测量一次血乳酸水平来指导血流动力学复苏，直到正常化。然而，持续性高乳酸症可能与组织低灌注以外的原因有关，即使在存活者中也是如此，乳酸代谢也相对较慢，乳酸水平的测量可能不是普遍可用的。因此，寻找可供选择的复苏靶点是脓毒症治疗的重要研究重点。

观察研究表明，复苏后持续的外周灌注异常与器官衰竭和死亡率有关。毛细血管再充盈时间(CRT)是一种易于使用、不依赖资源的评估外周灌注的方法。CRT已被证明对复苏反应迅速，其评估可能被有效地用于调整治疗。因此，在早期感染性休克患者中进行了一项多中心随机临床试验，比较了外周灌注定向复苏和乳酸水平定向复苏，假设通过外周灌注指导复苏将与改善预后相关。在此基础上，我们进行了一项多中心随机临床试验，比较早期感染性休克患者的外周灌注定向复苏和乳酸水平定向复苏。

方法

患者选择与随机化

连续入院重症监护病房(≥)的感染性休克成人患者(18岁)被认为是符合条件的。感染性休克定义为可疑或确诊的感染，并伴有高乳酸血症(≥2.0 mmol/L)，要求血管加压剂在静脉液体负荷至少20mL/kg超过60min后保持平均动脉压(MAP)65 mmHg或更高。17名患者在达到标准后4小时内入选。排除标准包括出血、严重急性呼吸窘迫综合征和未复苏状态。符合条件的患者被随机分配到外周灌注靶向复苏(外周灌注)组或乳酸水平靶向复苏(乳酸)组。由计算机程序生成由8个排列块组成的、分配为1：1的随机化序列。通过中心随机化维持分配隐蔽性。研究人员致电研究协调中心的一名代表，该代表可通过专用电话线联系到。只有在对信息进行集中检查和记录后，才会披露小组分配情况。

研究干预措施

干预期为8h。在开始研究之前，所有中心都接受了培训，用标准化的技术评估毛细血管再充盈时间。简单地说，用玻璃显微镜载玻片对右手食指远端指骨腹面施加强大的压力来测量CRT。增加压力，直到皮肤空白，然后保持10秒。用计时器记录恢复正常肤色的时间，重新灌装时间大于3秒被定义为异常。

对于液体反应性的评估，每个中心都在可行的情况下使用他们的标准技术，并为疑难病例提供了额外的算法(补充资料1)。每2小时检测一次乳酸水平，每30分钟评估一次CRT，因为CRT的恢复速度较快，直到恢复正常，然后在干预期内每小时评估一次。外周灌注组的目标是使CRT正常化，而乳酸组的目标是使乳酸水平正常化或每2小时降低20%。

在初始液体复苏和去甲肾上腺素维持65 mmHg或更高的MAP后，两组均采用相同的序贯协议化方法进行复苏(附录2中的eFigure 1)。第一步是评估液体反应性，然后在液体响应器中每30分钟用500毫升晶体进行液体挑战，直到达到目标，根据分配的组的不同间隔进行评估，达到中心静脉压安全极限，或患者液体无反应，以先到者为准。对于不能确定液体反应性的患者，液体复苏一直持续到达到目标。已达到或达到安全极限。

对于慢性高血压患者，如果以前的干预不能达到目标，则进行血管加压试验，暂时增加去甲肾上腺素的剂量，直到MAP达到80~85 mmHg，然后分别在1或2小时后重新评估CRT或乳酸水平。如果达到了目标，则在整个干预期内保持这一MAP水平。否则，去甲肾上腺素减少到以前的剂量，患者进入下一步，类似于无慢性高血压伴持续性低灌注的患者。

第三步包括小剂量多巴酚丁胺或米力农(取决于局部方案)的扩张器测试，如果仍未达到目标，则在外周灌注组和乳酸组分别在1或2小时后再次评估患者。如果仍然没有达到终点或出现安全问题，就停止使用扩张器。该方案的一个显著特点是，当需要时，引入更高的MAP靶点或扩张剂作为测试，这意味着在短时间后重新评估效果，干预措施只在应答者中维持。研究人员被建议遵循脓毒症存活运动的背景、难治性休克和源头控制管理指南。在干预期内和干预期后，两组均可由主治医生自行决定是否使用其他监测和干预措施。

复苏、灌注和血流动力学变量

在随机分组后的前72小时内，收集了几个灌注和血流动力学变量的复苏、灌注和血流动力学变量数据，这些数据列在附录2的表2 中。

结果测量

主要结果是28天的全因死亡率。第二个预先指定的结果是90天内死亡；随机分组后前72小时内的器官功能障碍(由序贯器官衰竭评估[SOFA]评分评估，分数越高表明危重患者器官功能障碍越严重)，28天内无需机械通气，肾脏。28天内无替代治疗天数；28天内无血管加压治疗天数；ICU及住院天数。死亡的患者被记为0天，无机械通气的天数、无肾脏替代的天数或28天内的无血管加压药天数被定义为从随机到第28天的存活天数和未使用特定支持治疗的天数，无机械通气天数、无肾脏替代天数或28天内无血管加压药天数被定义为存活天数。第三级预先指定的探查结果是复苏液。在干预期间；8、24和72小时内的总液体平衡；72小时内出现腹内高压；28天内肾脏替代治疗；以及住院死亡率。

为了减少随访损失，制定了严格的方法。在第28天或90天(当天无论是在医院内还是在医院外)确定真实的生存状态。对于在第28天或90天仍在住院的患者，从医院登记表中收集实际状况。医院死亡率在数据库锁定之日(2018年6月12日)截断。对于在关键转归日期之前出院的患者，先前通过电话进行了随访。

在知情同意过程中宣布，或咨询国家民事登记处或特定卫生系统登记处的潜在死亡状况，视国家而定。在关键日期之前，电子提醒被发送到中心。还收集了疑似意想不到的严重不良反应的数据，其定义是研究调查人员报告的任何意外的、严重的、与研究程序有合理因果关系的不良事件。研究协调中心与当地调查人员一起对这些报告进行分析，并确定其与研究协议的关系。

结果

病人

从2017年3月到2018年3月，1327名患者接受了资格评估(图1)。总共有424名患者入选(平均年龄63岁；226名女性(53%))，每组212人(图1；附录2中的图2和表1)。获得了所有患者的主要和次要结果的数据。所有患者都纳入了主要结果的意向治疗分析。患者基线特征相似(表1)。71%的患者来自急诊科，17%来自病房，7%来自病房，5%直接来自手术室。

遵守议定书

记录缺乏遵守的外周灌注组29例(13.7%)和乳酸组23例(10.8%)(附录2表3)。这些情况中的大多数是方案偏差(外周灌注组26例，乳酸组20例)，8名患者没有接受指定的干预。方案偏差为每组16例方案管理不当，外周灌注组8例和乳酸组4例提前终止难治性休克的指定治疗。

复苏、灌注和血流动力学变量

基线时242名患者(57%)对液体有反应，106名(25%)对液体无反应，组间无差异。76例(18%)患者无法确定液体反应性。每组144例，最常用的技术是脉压变化和被动抬腿加速度时间积分测定。干预期间流体响应性的演变如补充资料2中的图3所示。外周灌注组(28.8%)比乳酸组(40.1%)需要血管加压试验的患者少(差异，−11.3%[95%CI，−20.8%对−1.9%]；P=0.02)(附录2表4)，尽管成功率没有差异(44%比38%；P=.86)。66名患者(15.6%)接受了扩张器治疗，两组之间没有明显差异。

当独立于液体反应状态考虑整个组424例患者时，外周灌注组在48小时和72小时的乳酸水平显著低于乳酸组(平均差异，−0.36mmolL[95%CI，−0.62至−0.09]；P=0.01 vs−0.34 mmol/L[95%CI，−0.57至−0.10]；P<0.01)，尽管在2，4，8和24时差异无统计学意义。外周灌注组4、8、24小时CRT值明显低于乳酸组(中位数差值，−0.45秒[95%CI，−0.78至−0.12]；4小时P=0.01，−0.55[95%CI，−0.85至−0.25]；8小时P<0.01，−0.42[95%CI，−0.71至−0.13]；24小时P<0.01)，2，48，72小时无统计学差异。仅在液体无反应的患者中CRT和乳酸水平的演变显示在#年的表5中。补充资料2.。两组之间中心静脉血氧饱和度和中心静脉-动脉二氧化碳分压没有显著差异(附录2中的表2和图4)，其他参数显示在附录2的表2中。

主要结果

到第28天，外周灌注组共有74名患者(34.9%)死亡，乳酸组有92名患者(43.4%)死亡(风险比，0.75[95%CI，0.55至1.02]；P=0.06；风险差异，−8.5%[95%CI，−18.2%至1.2%])(表2和图2)。没有证据表明违反比例风险假设(Grambsch和Therneau检验，P=0.07)。

二级和第三级成果。

在随机分组后72小时，外周灌注组的器官功能障碍明显较少(SOFA评分的平均差异，−1.00[95%CI，−1.97to−0.02]；P=0.045)(表2)。其他6个次要结果中，组间没有显著差异(表2)。外周灌注组的患者在前8小时内接受的复苏液体较少(平均差异，−408mL[95%CI，−705至−110]；P=0.01)(表2)。中心报告了12例疑似意想不到的严重不良反应，各组之间没有差异，但没有一例被认为可能与研究方案有关。

亚组和敏感性分析

预先指定的亚组分析结果如图3所示。根据基线SOFA亚组的不同，治疗对主要结果的影响是不同的(交互作用P=0.03)。在SOFA评分低于10分的患者中，28天死亡率的风险比为0.46(95%CI，0.27~0.78)，而在SOFA评分为10或更高的患者中，风险比为0.98(95%CI，0.66~1.44)。在其他预先指定的亚组分析中，治疗效果没有显著差异。也没有证据表明治疗效果在不同地点之间存在异质性(附录2中的图5)。预先指定的敏感性分析(脆弱Cox模型)对28天死亡率的治疗效果的估计与主要分析的结果相似。

事后分析

几项关于治疗效果的事后敏感性分析，包括每项协议分析的治疗效果估计也与主要分析相似(补编2中的表6)。没有证据表明治疗效果在不同地点之间存在异质性(附录2中的图5)。在一项考虑了最初72小时内所有SOFA测量的特别分析中，与乳酸组相比，外周灌注组患者的器官功能障碍明显较少(平均差 −1.16 [95% CI, −1.96 to −0.36]; P = .01)(图4)。

讨论

在这项涉及早期感染性休克患者的多中心随机临床试验中，与乳酸水平靶向策略相比，外周灌注靶向复苏策略并没有显著降低28天的死亡率。研究方案以循序渐进的方式实施了目前指南或共识/专家建议广泛推荐的感染性休克复苏干预措施。在一些与方案相关的干预措施中发现的微小但显著的差异表明，已根据指定的小组积极追求目标。该协议被应用于多国ICU的背景下，几乎没有登记违规行为，但其潜在的普适性需要进一步研究。

液体给药基于干预周期期间的液体反应性状态，并通过对各个指定目标的重复评估来指导。从这个意义上说，外周灌注靶向复苏导致复苏液体的微小但显著的差异，这与最近的观察结果一致，可以在人们对液体过载风险的认识不断增强的背景下进行进一步的探索。与以前的研究相比，在更多的研究中确定了液体反应性。超过80%的患者。只有在液体反应性评估方面有经验的高度承诺的中心的参与可能对此有所贡献。

最近的指南和专家意见建议将慢性高血压患者的平均动脉压提高到80至85 mmHg。当CRT或乳酸没有达到目标时，这一建议在血管加压试验中实施。在两个研究组中，MAP的增加导致了各自约40%的患者实现了各自的复苏目标。这些结果可为进一步探讨感染性休克合并慢性高血压病史患者使用更高的MAP靶点提供依据。

在基线时器官功能障碍程度较轻的预先确定的亚组患者中，外周灌注靶向复苏对72小时SOFA评分的次要结果和较低的28天死亡率有有利影响。这些结果与一些观察性研究的结果一致，这些研究表明最初复苏后外周血流灌注正常化。这与较低的死亡率和较少的器官功能障碍有关，来自一项试点研究，该研究表明，基于正常外周灌注的液体复苏限制与器官功能障碍的改善有关。由于这种次级结果和分析的探索性性质，这些发现需要进一步研究的证实。

CRT在临床上的使用并非没有问题。CRT取决于年龄、性别、环境温度和光线，以及在操作过程中施加的压力。所有这些因素都可能影响结果。虽然在较早的研究中没有发现CRT和低血容量之间的关系，但最近在危重患者(包括感染性休克患者)中进行的研究表明，CRT与结果有临床相关性。更重要的是，CRT被用作组织灌注的衡量标准，而不是宏观血流动力学的替代指标。

评价器间的可靠性问题存在争议，然而，训练有素的ICU医生使用计时器进行客观CRT测量，与主观测量CRT时不可靠的观察结果相比，客观的CRT显示出良好的评价可靠性。为了减少不准确性，根据最近的临床观察，采用了标准化的程序，正常的CRT为3秒。

局限性

这项研究有几个局限性。首先，非盲目的设计可能引入了偏见。然而，使用了不受观察者偏见影响的主要结果。此外，还采取了几项措施以尽量减少潜在的交叉治疗，包括强化培训、审计和定期加强研究程序。最后，遵守情况和重大违规行为在不同组之间没有区别(补编2表3)。其次，这项研究可能没有足够的力量排除不同组之间有临床意义的差异。事实上，这是第一个主要的。介入试验测试CRT作为复苏目标的潜在作用，因此没有以前的数据来促进功率计算。因此，外周灌注靶向复苏效果的估计和样本量的计算主要是基于小型观察性研究，可能会有误差。第三，没有评估CRT的评价员间可变性；然而，所有中心的人员都接受了全面的培训，以使用标准化技术评估CRT。第四，随机化不按地点分层。因此，地点内治疗组分配的不平衡可能是偶然发生的。但是，这可能具有小值或空值。由于考虑了站点内效应的脆弱Cox模型的敏感性分析结果与主分析的结果一致，所以对效应估计的影响也不大，这是因为脆弱Cox模型的敏感性分析结果与主分析的结果是一致的。第五，虽然使用的方案可能看起来很复杂，但它只是将当前指南广泛推荐的干预措施实施为一项循序渐进的方案。第六，由于这是一项基于ICU的研究，它没有提供这种方法在其他情况下(如病房或资源有限的环境)可能有多有效的信息。

结论

在脓毒性休克患者中，以毛细血管再充盈时间正常化为目标的复苏策略与针对血清乳酸水平的复苏策略相比，并没有减少28天的全因死亡。